肺腺がんリスクを決める遺伝子の個人差を同定

国立研究開発法人国立がん研究センター研究所ゲノム生物学研究分野白石航也ユニット長、河野隆志分野長、愛知県がんセンター（総長：丹羽康正、愛知県名古屋市）がん予防研究分野松尾恵太郎分野長などからなる国内の研究チームは、米国国立がん研究所が主導する国際共同研究に参画し、日本人を含むアジア人の肺腺がん患者と肺がんに罹患していない人についてゲノムワイド関連解析を実施した。

肺がんはがん死因の一位であり、日本では年間に約7万6千人（国立がん研究センターがん情報サービス「がん統計」（厚生労働省人口動態統計）より）、全世界では約180万人（世界保健機関,　Fact Sheets,　Cancerの章より）の死をもたらしている。肺がんの中でも最も発症頻度が高く、増加傾向にあるのが肺腺がんである。肺腺がんは、肺がんの危険因子である喫煙との関連が比較的弱く（相対危険度は約2倍）、約半数は非喫煙者での発症である。喫煙以外の危険因子が特定されていないことから、罹患危険群の把握や発症予防は容易ではない。そのため、喫煙以外の危険因子の同定とそれに基づく罹患危険度の診断法が求められている。

また、肺腺がんの発症には、人種差があることも知られており、非喫煙者における発症頻度が欧米人よりもアジア人で高いことが報告されている。そこで私たちは米国国立がん研究所が主導する国際共同研究に参画し、肺腺がんへの罹りやすさを決める遺伝子の個人差（遺伝子多型）を網羅的に同定するとともに、欧米人との比較を行った。

米国国立がん研究所が主導する国際共同研究に参画し、日本人を含むアジア人の肺腺がん患者約2万例と肺がんに罹患していない人約15万例についてゲノムワイド関連解析（GWAS:genome-wide association study）を実施し、遺伝子多型の分布に差があるかどうかを統計的に検定した。

アジア人における肺腺がんリスクを決める28個の遺伝子の個人差（遺伝子多型）を同定した。これまでに知られていたTERT, TP63, ROS1など21個の遺伝子に加えて、FGF7, PIK3CB, GCLC, PDGFC, SFTPBなど7個の遺伝子に存在していることを新たに発見した。

今回同定されたアジア人の肺腺がんリスクを決める遺伝子多型の個数と、欧米人患者の肺腺がんリスクを決める遺伝子多型の個数を調べたところ、アジア人には肺腺がんリスクとして同定される遺伝子多型が多く存在していることが分かった。

アジア人の肺腺がん患者で、遺伝子多型を組み合わせ、肺腺がん罹患リスクを数値化できるポリジェニックリスクスコアを算出した。その中から、ポリジェニックスコアが高いために肺腺がん罹患リスクが高に分類された患者（今回調査したアジア人肺腺がん患者の20％にあたる）について調査を行った。喫煙歴の有無で肺腺がんの危険度をグラフ化すると、非喫煙者で肺腺がんに罹患していない人と比べて、非喫煙者で2.07倍、喫煙者で1.80倍肺腺がんリスクが上昇することを見出した。本研究において、非喫煙者における肺腺がんリスクは遺伝子の個人差による影響が大きいことが明らかになった。

今回同定された肺腺がんリスクに関わる遺伝子の個人差を用いて算出されるポリジェニックスコアから、非喫煙者における肺腺がんリスクを推定できることが分かった。今後は、喫煙の有無や飲酒、ストレスなどの他の環境因子などと組み合わせ肺腺がんリスクの高い群を同定し、肺がん個別化予防の手法の研究開発につなげていきたいと考えている。
（Medister 2023年8月21日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　肺腺がんリスクを決める遺伝子の個人差を同定　非喫煙者の肺腺がんリスクの予測に期待