白血病とは｜症状や検査、治療、ステージなど

慢性骨髄性白血病とは

慢性骨髄性白血病（CML）は、ゆっくり進行する血液のがんの一種で、血液の基となる細胞を作る造血幹細胞に異常が起こり、がん化した血液細胞が増殖することによって起こる病気です。フィラデルフィア（Philadelphia：Ph）染色体という特異な染色体異常を持ちます。

フィラデルフィア（Philadelphia：Ph）…対内のすべての細胞には、細胞の形や活動を決定するDNA（遺伝物質）が含まれており、DNAは染色体の中にあります。慢性骨髄性白血病の場合、９番染色体と22番染色体が組み替わり、これをフィラデルフィア染色体と呼びます。この結果、骨髄中ではチロシンキナーゼと呼ばれる酵素の働きが活発になり、白血球となる幹細胞が過度につくられます。そのため、慢性骨髄性白血病の方ではこのフィラデルフィア染色体に異常があるかどうかが、診断の基準にもなります。

血液中には赤血球、白血球、血小板などの血液細胞があり、それらは骨の中にある骨髄で血液細胞のもととなる造血幹細胞から増殖しながら分化（未熟な細胞が成熟した細胞になること）してつくられます。造血幹細胞は、骨髄系幹細胞をリンパ系幹細胞に分かれ、前者から赤血球、血小板、各種の顆粒球や単球が産生され、後者からBリンパ球、Tリンパ球、NK細胞などのリンパ球が産生されます。

赤血球は全身の組織に酵素を運び、白血球は病原体とたたかい、血小板は血液を固めて出血を止める働きをします。白血病は、こういった血液をつくる機構に異常が生じ、白血球ががん化した細胞（白血病細胞）となって無制限に増殖することで起こります。

白血病細胞が骨髄に蓄積して正常な血液をつくる作用を妨げ、また血液中に出て行って脾臓や肝臓などに進入し、さまざまな症状を起こします。

白血病は、急速に進行する急性白血病と、ゆっくり進行する慢性白血病に大きく二分され、さらにそれぞれ骨髄系細胞から発生する骨髄性白血病と、リンパ球系細胞から発生するリンパ性白血病に分けられます。

急性白血病と異なり、初診時に貧血症状、感染症、出血傾向を合併することもまれです。発見された時期により差がありますが、病気の進行とともに血液中の白血球数と血小板数はふえていきます。そして、骨髄の中が白血病細胞でいっぱいになり、赤血球が圧迫されて減少するため、次第に貧血状態になります。また、白血球数が増加するに従って、全身の顕著な倦怠感（だるさ）や無気力、夜間の寝汗、体重減少が見られます。また白血球が増えると脾臓が腫大することによる腹部の膨満感や左腹部の痛みなどの症状が現れます。

慢性骨髄性白血病が原爆被爆により増えたことはわかっていますが、発症する原因は、まだ十分に解明されていないです。やや男性に多く、わが国における発症頻度は10万人に1～2人と比較的まれで、成人における白血病全体の約20％を占めます。
現在、慢性骨髄性白血病の治療として、チロシンキナーゼ阻害薬のイマチニブが第一選択として用いられ、慢性骨髄性白血病の治療法が近年劇的に変わってきました。

白血病の症状

慢性骨髄性白血病では、初期の段階での自覚症状はありません。その理由は、慢性骨髄性白血病は進行が遅く、過剰につくられた血液細胞でも、ほぼ正常と同等の働きをすることができることが挙げられます。そのため、多くの場合は、健康診断などで白血球数の増加を指摘されるなど、偶然見つかることになります。

しかし、ある程度進行すると、白血球や血小板が増加し、貧血や全身の倦怠感、無気力になるなどの自覚症状がみられるようになります。さらに、夜間に多くの寝汗をかいたり、体重の減少に気づくようになります。

一般的な「病気」は、急性期から慢性期へ移行することが多いのですが、白血病の場合は少し違います。基本的には、初期の頃の状態、ゆっくりと　病気が進行する時期を「慢性期」とよびます。ここから特に合併症などが無い場合には、数年後に「移行期」と呼ばれる時期になり、さらに数年後に「急性期」へと移行します。中には、移行期を経ずに、慢性期から急性期へ移行することもあります。症状が少なく、ゆっくりと進行する慢性期から、急激に症状が悪化する急性期へと移行してしまうのです。

白血病の原因

白血病には、慢性骨髄性白血病、急性前骨髄性白血病、成人T細胞白血病・リンパ腫などがありますが、それぞれの病気の原因が違います。

慢性骨髄性白血病の原因は、幹細胞の遺伝子異常によるものとされています。人には、22対の常染色体と、1対の性染色体がありますが、常染色体の中でも、9番目の染色体上にあるｂｃｒ遺伝子と、22番染色体上にあるａｂｌ遺伝子の転座（遺伝子が入れ替わってしまうこと）によって「フィラデルフィア染色体」が生じます。このフィラデルフィア染色体が、異常な遺伝子であるBCR-ABL融合遺伝子を作り出してしまいます。

このBCR-ABL融合遺伝子は、血液細胞を過剰に生成してしまうタンパク質をつくります。その結果、血液細胞が過剰に増殖し、慢性骨髄性白血病となるとされています。一方で、BCR-ABL融合遺伝子を持っていないにもかかわらず、血液が過剰に作られる方がいます。この場合は白血病ではなく、別の病気として考えられることが多くなります。

急性前骨髄性白血病でも、遺伝子の転座が起きています。この場合は、常染色体のうち、15番目の染色体の一部と17番目の染色体の一部が切れ、互いに入れ代わる「相互転座」という現象がおきます。その結果、PML/RARα融合遺伝子という変異遺伝子が作られますが、これが作るたんぱく質が、人にもともと備わっている白血球の分化や成熟の機能を阻害してしまいます。その結果、正常な白血球が成熟できなくなり、前骨髄球と呼ばれる細胞が異常に増え、白血病を発症します。

一方、成人T細胞白血病・リンパ腫の場合、その原因はHTLV-1というウイルスへの感染です。白血球に含まれるT細胞がHTLV-1に感染しても、発症するのはごく一部です。およそ30～50年間の潜伏期間があるといわれており、HTLV-1ウイルスに感染しても発症しない人は、「キャリア」と呼ばれます。実際に感染しているかどうかは、抗HTLV-1抗体検査で分かります。

HTLV-1ウイルスは、母乳や血液、体液によって感染しますが、その原因として重要とされるのは、母乳による母子感染です。例えば、発症率が高いとされる地域では、妊婦検診などを通じての抗HTLV-1抗体検査など、母子感染予防の対策が成されているところがあります。この他、高齢者や血液中のウイルス量が高い方、成人T細胞白血病・リンパ腫を発症した家族がいる方などは、発症する可能性が高くなります。

慢性骨髄性白血病の検査と診断

慢性骨髄性白血病が疑われた場合、まず血液検査を行い、さらに骨髄液を採取して細胞を検査します。

慢性骨髄性白血病の病期（ステージ）

病期とは、がんの進行の程度を示す言葉で、慢性骨髄性白血病の場合は、病状の進行の程度（段階）により、慢性期、移行期、急性転化期の3つに分けられます。

慢性骨髄性白血病の生存率・予後

慢性骨髄性白血病の生存率は、早期発見されたかどうかと、実際に行った治療内容に、大きく左右されるといわれています。かつては、化学療法のみでは通常約4年で急性転化し、死亡してしまう病気でした。

しかし、現在は分子標的療法を受けた患者の85％以上が長期生存をすることができており、8年生存率は90％を超えるともいわれています。また、造血幹細胞移植やインターフェロン療法を受けた患者も50～70％ほどの人が8年生存率70％以上と長期生存を可能としています。

慢性骨髄性白血病の治療法

手術(外科療法)

がん病巣を手術で除去する療法で、原発巣だけでなく、他の部位に転移した転移巣も取り除きます。がんそのものを外科手術で除去する局所療法です。がんの治療法として最も基本的な治療法です。

慢性骨髄性白血病では、外科的治療が行われることは、ほとんどありません。しかし、脾臓の腫大により症状のコントロールが困難である場合や、日常生活へ影響を及ぼしてしまう場合には、腫大している脾臓の摘出を行うことがあります。

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抗がん剤(化学療法)

化学物質（抗がん剤）を利用してがん細胞の増殖を抑え、がん細胞を破壊する治療法です。全身のがん細胞を攻撃・破壊し、体のどこにがん細胞があっても攻撃することができる全身療法です。

慢性骨髄性白血病の場合、治癒を目的とした化学療法というよりは、発熱や倦怠感、肝臓や脾臓の腫れなどのような症状の緩和と、血球数を抑えることを目的として、化学療法を行います。投与方法は、内服や点滴による静脈注射、筋肉注射などの方法があります。しかしこれらの方法では、脳脊髄液への薬剤の移行が困難であることから、抗がん剤を直接脊髄へ注射にて投与する「髄注」という方法をとることもあります。

また、後述する造血幹細胞移植の補助療法としての大量の抗がん剤を用いた化学療法や、インターフェロン療法の併用としての化学療法を行うこともあります。

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放射線療法

腫瘍の成長を遅らせるために、あるいは縮小させるために放射線を使用する治療法です。がんに侵された臓器の機能と形態の温存が出来ますまた、がんの局所療法であるため、全身的な影響が少なく、高齢者にも適応できる患者にやさしいがん治療法です。

慢性骨髄性白血病における放射線治療は、主に、後述する造血幹細胞移植の前処置として行われることが多くなります。

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分子標的療法

化学療法よりも高い治療効果が望めることから、慢性骨髄性白血病治療の第一選択ともいわれる治療法です。使用する薬剤としては、イマチニブ・ニロチニブ・ダサチニブという薬剤の、いずれかを選択します。1日1回内服し、治療効果を見ながら、薬剤の増量や変更、または継続を検討していきます。通常は、2～3ヶ月程度で白血球数が減少し、これに伴い、フィラデルフィア染色体を有する白血病細胞白血数も減少していき、白血数は正常化してきます。悪性の細胞が完全に消失する確率は40～60%程度と報告されています。

しかし、内服薬は生涯のみ続けなければならないこと、飲み忘れると効果が格段に低くなるという欠点があります。現在、内服薬を中止しても治療効果が薄れることが無いかどうか、新たな臨床試験が行われています。

インターフェロン療法

生物学的製剤であるインターフェロンを投与することによって、白血病細胞の数の減少だけでなく、白血病細胞そのものが根絶できる可能性がある治療法です。分子標的治療が開発される以前によく行われていた治療方法です。一般的には、化学療法と併用して行われることが多くなります。また、現在でも医療機関によっては第一選択とされる治療方法です。約75％で血液学的寛解がみられ、50％以上でフィラデルフィア染色体陽性細胞の減少を認める細胞遺伝学的効果が得られた、という報告があります。

しかし、その効果が永年持続するか、現在のところは明らかになっておらず、副作用が強く出ることや、治療に対する治療費が高額であるなど、いくつかのデメリットもあります。

造血幹細胞移植

造血幹細胞移植とは、正常な骨髄と患者さんの骨髄を入れ替える治療で、完全治癒が見込める唯一の治療法と言われています。大量の放射線や化学療法で正常な血液細胞と白血病の細胞を全て破壊した後、正常な骨髄を輸血のように投与し、破壊されている白血球と入れ替えます。若年層に対して行われることが多い治療法ですが、近年では移植前の化学療法を緩和し、高齢者でも行える治療法となりつつあります。

移植方法には、自家移植と同種移植、臍帯血移植があります。

・自家移植
自家移植とは、化学療法により腫瘍細胞が消失し、自身の正常血液細胞が回復した状態の時に自分の造血幹細胞を採取して凍結保存し、その幹細胞を移植する移植方法です。血液の回復が早く、高齢者でも受けられるという特徴があります。

・同種移植
同種移植とは、白血球の型が全て一致する「骨髄提供者の骨髄」を移植する方法です。しかし、型が全て一致する他人と出会える確率が非常に低いため、行われる頻度も少ない治療法となります。また、治療後の副作用が強く出ることがあり、血液の回復にも2～3週間ほどの時間が必要となることが特徴です。

・臍帯血移植
臍帯血移植とは、胎児の臍帯血を用いて、移植を行う方法です。臍帯血の特徴として、幼若で増殖能力に富む造血幹細胞が含まれていることが挙げられます。移植後の副作用が少なくて済み、高齢者でも行うことができる治療方法です。

いずれの方法でも、骨髄（または臍帯血）の移植後は、副作用があります。特に移植後1～3週間は易感染状態（感染しやすい状態）となるため、徹底的な無菌管理が必要となります。中には造血幹細胞移植に関連した合併症により、死亡する例もあります。

慢性骨髄性白血病の再発・転移

慢性骨髄性白血病では当初有効であった薬の効果が無くなったり、治療中に移行期や急性転化期に移行した場合を再発とみなします。

再発時の治療はチロシンキナーゼ阻害剤を用いた標的療法やドナー幹細胞移植、ドナー白血球輸注療法、生物学的療法（インターフェロン）が主に行われます。これらの治療によってふたたび慢性期あるいは寛解へ移行することができる場合もあります。

参考文献

国立がん研究センターがん情報センター　慢性骨髄性白血病　基礎知識
https://ganjoho.jp/public/cancer/CML/index.html
同上　療養
https://ganjoho.jp/public/cancer/CML/follow_up.html
国際医学情報センター　がんinfo　慢性骨髄性白血病
https://www.imic.or.jp/library/cancer/033_CML.html
慶応義塾大学医学部血液内科　主な血液の病気の解説　慢性骨髄性白血病
http://www.keio-hematology.jp/patient/explanation/cml.html
磐田市立総合病院　第23話 慢性骨髄性白血病について
http://www.hospital.iwata.shizuoka.jp/sp/detail/page/294
関西電力病院
http://kanden-hsp.jp/patient/departments/blood_internal/word8.html
愛知県がんセンター中央病院　いろいろながん　白血病
https://www.pref.aichi.jp/cancer-center/hosp/12knowledge/iroirona_gan/20hakketsu.html#a02
新潟県立がんセンター新潟病院　血液のがん: 成人慢性骨髄性白血病
http://www.niigata-cc.jp/disease/ketueki_cml.html
日本骨髄バンク　その他の造血細胞移植について
http://www.jmdp.or.jp/recipient/info/other.html
JALSG（日本成人白血病治療共同研究グループ）　6.慢性骨髄性白血病(chronic myeloid leukemia, CML)
https://www.jalsg.jp/leukemia/chronic_myeloid.html

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