日本人に多い肺がん（肺腺がん）の新たな治療標的及び術後予後の予測マーカーを発見

国立研究開発法人国立がん研究センター研究所細胞情報学の高阪真路主任研究員、間野博行分野長、順天堂大学人体病理病態学講座の林大久生准教授、同大呼吸器外科学講座の高持一矢准教授らの研究グループは、軽喫煙者・非喫煙者の肺腺がんの悪性化に関わるメカニズムを解明し、発がんの原因となる遺伝子変異を新たに明らかにした。また、手術後再発のリスクの予測に重要な3種類の遺伝子を同定することに成功した。

日本における成人の死因の第1位はがんであり、その中で肺がんはがん死亡原因のトップである。現在、日本で年間に約12万5千人が肺がんを発症し、7万人以上が肺がんで死亡している。肺がんの約2/3の患者が手術不能の進行がんとして発見され、抗がん剤による薬物治療や放射線治療などを受けている。しかし、治療効果は十分でなく、より効果的な新たな治療法の開発が期待されている。

肺がんの組織型の中で最も多いのは肺腺がんであり、非喫煙者の女性も罹るがんである。肺腺がんは、以前は原因の判らないがんと考えられていたが、遺伝子解析技術の進歩により、KRAS, EGFR, ALK, RET, ROS1, BRAFなどの遺伝子変異と関連があるがんとして注目され、分子標的治療薬による治療も著しく進歩してきている。

本研究では非喫煙者・軽喫煙者の肺腺がん996例を調べ、従来の検査では明らかながん遺伝子 （KRAS, EGFR, ALK, RET, ROS1の遺伝子変異）が見つからない125症例（男性30症例、女性95症例）を対象に、次世代シークエンサーによる全エクソーム解析・全トランスクリプトーム解析を行った。その結果、解析した症例の約70％に従来の検査では同定できなかった標的となり得るがんの遺伝子変異を同定することができた。特に全く新たながん遺伝子として、NRG2融合遺伝子を発見した。これまでに近縁のNRG1遺伝子については、その融合遺伝子が肺腺がんや膵がんなどで報告されており、がん細胞に異常な増殖シグナルを送り続けることにより、発がんに寄与することが知られていたが、NRG2遺伝子については初めての発見になる。

全トランスクリプトーム解析においては術後再発のリスクを予測するマーカーを同定することができ、炎症反応に関連する遺伝子など3種類の遺伝子の発現量から算出したリスクスコアによって術後再発のリスクを層別化することが可能となった。

本研究において、次世代シークエンサーを用いた網羅的なゲノム解析により、従来の検査法で同定できなかった標的となり得る分子を約７割の症例で同定できたことは、肺腺がんにおけるゲノム解析の有用性を示唆する結果であった。2019年6月からがん遺伝子パネル検査が保険診療開始されているが、今後はより多くの患者に分子標的が同定され、最適な治療法の確立が促進されることが期待される。

NRG1融合遺伝子の異常な増殖シグナルを抑える抗がん剤の開発が進んでおり、現在、国際臨床試験の開始が予定されている。NRG2融合遺伝子もNRG1と同様のメカニズムでがん化を誘導している可能性が高いため、NRG1融合遺伝子と同様に治療の標的となり得ることが期待される。また、他のNRGファミリーメンバーであるNRG3, NRG4融合遺伝子の存在の可能性も、今回のNRG2融合遺伝子の発見により示唆される。今後NRG融合遺伝子を有するがんに対する抗がん剤の効果が、臨床試験で証明されることが期待される。

本研究で同定された術後予後の予測に関するマーカー遺伝子について、今後、がん遺伝子パネル検査等による検査が可能になれば、術後再発のリスクが高い患者に対する追加治療の有無（手術後に放射線治療や抗がん剤治療を追加するかどうかなど）の決定に有用になると考えられる。
（Medister 2020年3月21日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　日本人に多い肺がん（肺腺がん）の新たな治療標的及び術後予後の予測マーカーを発見