前立腺がん診断の精度を飛躍的に高めることが可能な血液検査バイオマーカー「PSA G-Index」を開発

前立腺がんは特に北米などで発症頻度の高いがんであるが、近年日本でも前立腺がんの罹患数、死亡数が急速に増加している。厚生労働省が2019年1月16日に発表した最新のがん統計よれば、2016年の前立腺がん罹患数は89,717人であり、男性の部位別罹患数で胃がんに続く第2位となっている。また、今後も高齢化社会の進行に伴いさらに増加するとも予測されている。

一方、前立腺がんは多くの場合比較的ゆっくり進行することや、手術や内分泌（ホルモン）療法など確立された治療法も存在するため、早期に発見すれば良好な予後が期待できるがんである。実際、PSA検査の導入によって非常に早期の前立腺がんまで検出が可能になったが、逆にがんではない方も多く陽性を示してしまうこと(偽陽性)が問題となっている。PSAは前立腺がんだけではなく、前立腺肥大症、前立腺炎のような他の前立腺疾患においても過剰に産生されるため、PSA検査値4～10 ng/mlの「グレーゾーン」と言われる領域では80％程度が実際はがんではなかったという疫学データも報告されている。PSA検査が陽性となり、精密検査の受診を勧められた場合、経直腸前立腺触診や入院を必要とする前立腺針生検といった肉体的、精神的に苦痛を伴う検査を受診することとなり、がんが見つからなかった場合は受診者側にも医療者側にも不要な負担がかかる。

このような背景から、治療が必要な前立腺がん患者をより正確に診断できる簡便な検査法が必要とされていた。そこで、研究チームはPSA検査の精度（がん特異性）を飛躍的に高めることが可能な新規診断法を開発しようと試みた。

植田幸嗣プロジェクトリーダー（がん研究会 がんプレシジョン医療研究センター）、野々村祝夫教授（大阪大学大学院医学系研究科）、及び竹内賢吾部長（がん研究会 病理部）らの研究チームは、前立腺から産生されるPSAタンパク質上の糖鎖構造が前立腺細胞のがん化によって変化するのではないかと考え、株式会社島津製作所製の質量分析装置LCMS-8060と独自の糖鎖質量分析法を用いた精密定量解析を実施した。タンパク質は機能を発揮するためにリン酸化などさまざまな修飾を受けるが、糖鎖もそのうちの１つであり、様々なタンパク質上の糖鎖構造が細胞のがん化によってダイナミックに変化することが報告されている。

詳細な構造解析の結果、前立腺がん患者さん由来PSA上ではシアル酸という酸性糖を多く含み、かつN-アセチルガラクトサミンとN-アセチルグルコサミンが連結したLacdiNAcという特殊な構造を有する糖鎖（マルチシアリルLacdiNAc構造）が有意に増加していることが明らかとなった。この構造を持つ2種類の糖鎖構造の存在比率をスコア化する診断モデル（PSA G-Index）を構築したところ、PSA検査では全員陽性とされ、がんと非がん群を識別できなかった60例のうち、59例を正しく前立腺がん群と良性疾患群に判定することができた。

さらに、77症例の血清を用いてPSA上糖鎖構造が前立腺がんのグレード（悪性度）を反映しているかどうかも解析した。上記マルチシアリルLacdiNAc構造は、前立腺生検による悪性度の指標であるグリーソンスコアと正の相関を示していた。この結果は、前立腺がんの病理学的悪性度と特定の糖鎖の量が相関することを示しており、悪性度診断の補助的な指針、もしくは予後マーカーとなりうる可能性も期待できるものである。

PSA G-Index検査は血清100マイクロリットルで実施可能なため、PSA検査の残渣血清を使用した二次検査としての実施も容易である。こうした血液検査での高特異度診断が実用化されれば、PSA検査偽陽性に伴う不要な侵襲性の高い精密検査を回避でき、被験者自身が肉体的、精神的苦痛から解放されるだけではなく、医療費の大幅な抑制も期待できる。今後は受託臨床検査大手の株式会社ＬＳＩメディエンス社（三菱ケミカルホールディングスグループ）と共に体外診断としての臨床実用化を目指す方針だという。 （Medister 2019年3月4日　中立元樹）

＜参考資料＞
がん研究所プレスリリース　前立腺がん診断の精度を飛躍的に高めることが可能な血液検査バイオマーカー「PSA G-Index」を開発