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小児・AYA世代難治性がん患者のドラッグアクセスの改善を目指す EZH2阻害薬の患者申出療養制度による医師主導臨床研究開始

ghweb — Mon, 22 May 2023 00:14:08 +0000

国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院は、標準治療がないまたは治療抵抗性（難治性）の小児とAYA世代の固形がん患者で、EZH2阻害薬の有効性が期待されると判断された患者を対象にEZH2阻害薬の患者申出療養制度を利用した医師主導臨床研究を2023年4月から開始している。

日本における、19歳以下の固形がんの新規発症は年間1,000人程度、若年成人の20歳から29歳では2,700人程度である。小児やAYA世代の悪性固形がんに対する初発時治療法は、がんの種類によって異なるが、ある程度確立しているものもある。しかし、標準治療がないまたは治療抵抗性である難治性の固形がんの年間患者数は400人程度と極めて少なく、大規模な臨床研究は行われたことがないため治療が確立しておらず、再発時においては、がんの種類に関係なく同じような治療が行われたり、緩和治療を勧めたりなど、治療法の選択肢が限られていた。

患者申出療養は、未承認薬等を迅速に保険外併用療養として使用したいという困難な病気と闘う患者の思いに応えるため、患者からの申出を起点とし、安全性・有効性等を確認しつつ、できる限り身近な医療機関で受けられるようにする制度である。将来的に保険適用につなげるためのデータ、科学的根拠を集積することを目的としている。

EZH2阻害薬（タゼメトスタット）は、ヒストン等のメチル基転移酵素であるEZH（enhancer of zeste homolog）2の酵素活性に対する阻害作用を有する低分子化合物である。タゼメトスタットは、野生型EZH2及び変異型EZH2（Y646F等）のメチル化活性を阻害することで、ヒストンH3の27番目のリジン残基等のメチル化を阻害し、細胞周期停止やアポトーシス誘導を生じさせることにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている。国内では成人の再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫（標準的な治療が困難な場合に限る）に対して効能又は効果が認められている。米国ではFDAが承認した検査でEZH2変異陽性であり、少なくとも2種類の全身療法を受けた再発・難治性の濾胞性リンパ腫の成人、および十分な代替治療法がない再発または難治性の濾胞性リンパ腫の成人、および16歳以上の完全切除ができない転移性・局所進行性の類上皮肉腫に適応がある。

本研究では、小児・AYA世代における難治性固形がん患者のEZH2阻害薬タゼメトスタット（エーザイ株式会社とEpizyme, Inc.の共同創出）の効果（有効性）と副作用（安全性）の情報を収集し、小児・AYA世代のがん患者のEZH2阻害薬に対するドラッグアクセスを改善することを目指す。今回の患者申出療養は、中央病院に通う患者の申出から立案された。また、中央病院での小児・AYA世代がん領域では初めての実施となる。
（Medister 2023年5月22日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　小児・AYA世代難治性がん患者のドラッグアクセスの改善を目指す　EZH2阻害薬の患者申出療養制度による医師主導臨床研究開始

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小児悪性脳腫瘍において新規の遺伝子異常を発見

ghweb — Mon, 14 Nov 2022 02:41:50 +0000

国立研究開発法人国立がん研究センター研究所の脳腫瘍連携研究分野鈴木啓道分野長、The Hospital for Sick Children (カナダ) のDr. Michael D. Taylor、University of Manitoba (カナダ) のDr. Tamra E. Werbowetski-Ogilvie、Seattle Children’s Research Institute (アメリカ)のDr. Kathleen J. Millenを中心とした国際共同研究チームは、小児で最も頻度の高い悪性脳腫瘍である髄芽腫の約60％を占めるタイプにおいて、新しい遺伝子異常を発見した。

髄芽腫は最も頻度が高い小児の悪性脳腫瘍であり、治療が困難な病気である。手術・放射線・化学療法を組み合わせた非常に強い治療を行うが、5年生存率は60から70%程度である。有効な分子標的薬がないため、治療による合併症も問題となっており、多くの生存者は機能障害や二次的ながんの発生に悩まされることになる。髄芽腫はこれまでひとつの病気と考えられていたが、最近の研究により4つのタイプ（サブグループWNT、SHH、Group 3、Group 4)に分類され、WNT・SHH髄芽腫はそれぞれWNTシグナル伝達経路・SHHシグナル伝達経路に遺伝子異常が起こることが分かっていた。一方で、髄芽腫の約60%を占めるGroup 3とGroup 4髄芽腫では、特徴的な遺伝子異常が同定されておらず、なぜ腫瘍が発生するのか十分に解明されていなかった。そのため今回の研究では、Group 3とGroup 4髄芽腫でどのような遺伝子異常が起きているかどのように腫瘍が発生するのか調べた。

子供のがんは大人のがんに比べると稀なため、多くの症例を集めるには国際的な共同研究が必要である。カナダのThe Hospital for Sick Childrenを中心に髄芽腫の国際共同研究Medulloblastoma Advanced Genomics International Consortium (MAGIC) が結成され、非常に多くの髄芽腫症例に対してシークエンスを行った。本研究では、MAGICが行ったシークエンスデータを使用し、髄芽腫を引き起こす遺伝子異常を探索した。

本研究により、Group 3とGroup 4髄芽腫ではCBFA複合体の遺伝子異常が生じていることが明らかになった。またそれは胎生期の菱脳唇の神経細胞から発生していると考えられる。菱脳唇の神経細胞はOTX2、 CBFA2T2、CBFA2T3の適切な遺伝子発現により正常な神経への分化が誘導されるが、これらの遺伝子のいずれかに異常が生じることで、正常な分化ができない神経細胞が残存してしまい、この細胞が将来的に髄芽腫となると考えられる。

Group 3およびGroup 4の髄芽腫では腫瘍の発生メカニズムが不明だったため、治療の開発は進んでなかった。今回、研究グループが髄芽腫発症のメカニズムを解明したため、治療開発にむけた基礎研究が進むと考えられる。

また、髄芽腫になりうる細胞集団が同定されたため、それらの細胞の存在を調べることが可能な方法が開発されると、髄芽腫の早期発見・早期治療介入につながる可能性がある。
（Medister 2022年11月14日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　小児悪性脳腫瘍において新規の遺伝子異常を発見　発症メカニズム未解明の髄芽腫の治療開発に向けた基礎研究の大きな一歩　Nature誌に論文発表

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小児がんを対象としたニボルマブの医師主導治験結果を基に古典的ホジキンリンパ腫の小児用法・用量が国内初承認

ghweb — Mon, 22 Nov 2021 22:44:59 +0000

国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院は、小児期およびAYA（Adolescent and young adult、思春期・若年成人）世代のがん患者のうち、標準的な治療に抵抗性の難治性悪性固形腫瘍とホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）を対象に、免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブの医師主導治験（NCCH1606、試験略称：PENGUIN）を2017年より開始した。

本試験の結果、ニボルマブが投与された26の小児がんの患者のうち、古典的ホジキンリンパ腫の患者1でがんの完全奏効が得られた。また、ニボルマブの有害事象（副作用）と薬物動態は、小児でも成人でこれまで観察されたものと大きな違いがないことを確認した。本試験の結果に基づき、ニボルマブを開発・販売する小野薬品工業株式会社から2021年1月に古典的ホジキンリンパ腫の小児用法・用量を追加する承認事項一部変更承認申請が行われ、今回、2021年9月27日に厚生労働省から承認された。

本試験の責任者で中央病院小児腫瘍科長の小川千登世は、「標準的な抗がん剤治療に抵抗性の難治性小児悪性腫瘍は、がんの種類を問わず予後が不良で、有効な治療がほとんどありません。さらに成人に比べて患者数が少ないことから臨床試験や臨床開発が極めて困難な状況です。そのため本試験のように、早期相の試験であっても、成人ではすでに承認されているがんに対して、小児においても成人同様の有効性が確認されれば、選択肢の少ない小児がん患者における非常に有望な治療選択肢となるとともに、症例数の少ない小児がんの領域において新しい臨床開発のモデルとなることが期待されます。

さらに、今後治験が開始される薬剤では、小児成人同時開発が重要と考えます。小児と成人で病態が同じ疾患で、小児でも一定数の患者がいる場合は、成人の有効性評価と並行して小児でも安全性・有効性評価を行い承認に至れば、小児も含めた患者さんが同時に使用可能となります。また、小児に特有の疾患でも、治療標的を同じくする成人疾患と同時開発することで、小児での臨床開発の加速を期待しています」と述べた。

国立がん研究センター中央病院は、企業が積極的に取り組みにくい小児がんをはじめとするアンメットメディカルニーズに対して有効な治療薬を開発するため、医師主導治験に積極的に取り組んできた。今回の承認は、医師主導治験により治療薬の安全性・有効性が示され、小児での承認取得に結び付いた成功事例となる。
（Medister 2021年11月22日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　小児がんを対象としたニボルマブの医師主導治験結果を基に古典的ホジキンリンパ腫の小児用法・用量が国内初承認

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代表的な小児がんである神経芽腫に対してジヌツキシマブが承認―小児がん用抗がん剤で初めての医師主導治験による国内承認取得―

ghweb — Mon, 16 Aug 2021 13:15:46 +0000

地方独立行政法人大阪市民病院機構大阪市立総合医療センターは、ジヌツキシマブ（抗GD2抗体）の「大量化学療法後の神経芽腫」に対する薬事承認を得るため、日本医療研究開発機構（AMED）の支援のもと、医師主導治験を実施してきた。治験結果に基づき、大原薬品工業株式会社がジヌツキシマブの「大量化学療法後の神経芽腫」への適応について薬事申請を行い、6月23日薬事承認を受けた。

神経芽腫は小児がんの中では白血病、脳腫瘍に次いで多く発生するがんである。神経芽腫は主として副腎に発生するが、約6割の子どもたちは診断時に骨や肝臓、皮膚、骨髄などに遠隔転移があり、再発せずに5年間生存できるのは40%程度と予後が悪い疾患である。2010年に米国小児がんグループから、がん免疫療法として抗GD2抗体を用いることで、約20%生存率（無イベント生存率）が向上することが発表された（ANBL0032試験）。これを受けて北米や欧州においては、本治療法が神経芽腫の標準治療として用いられている。

わが国では神経芽腫は希少疾患であるため、製薬会社主導による抗GD2抗体の国内導入の見通しがつかないことから、医師自らが治験を行って承認を目指すこととし、また、米国で免疫強化のために併用された薬剤（サルグラモスチム、アルデスロイキン）が今後も入手不可能であることより、代替としてフィルグラスチム（G-CSF製剤）とテセロイキン（IL-2製剤）を用いることとした。平成25年から開始した第I相及び第II相試験の結果、本治療法が米国で用いられた治療法と遜色のない有効性を示したことから、ジヌツキシマブは、厚生労働省より令和2年8月17日付けで希少疾病用医薬品に指定され、大原薬品工業株式会社より薬事承認申請が行われた。同時に、併用薬であるフィルグラスチム、テセロイキンの神経芽腫に対するジヌツキシマブの併用薬としての適応拡大の承認申請が行われた。この結果、令和3年6月23日に薬事承認され、近日中に保険適用を受けて国内販売される見通しとなった。

なお、本研究では大原薬品工業（ジヌツキシマブ）、協和キリン（フィルグラスチム）、シオノギ製薬（テセロイキン）の各社からの薬剤提供を受けた。医師主導治験（主任研究者：大阪市立総合医療センター原純一）は厚生労働科学研究費補助金、日本医療研究開発機構（AMED）革新的がん医療実用化研究事業の支援を受けて実施した。

GD2は神経細胞などの表面に存在する糖脂質であり、抗GD2抗体はGD2を認識する1990年に米国で開発されたキメラモノクローナル抗体である。神経芽腫細胞表面に多く存在するGD2にこの抗体が結合すると顆粒球やNKリンパ球が抗体のFc部分に結合して神経芽細胞を攻撃する（ADCC活性）。サイトカインであるGM-CSFは単球や好中球を、IL-2はNKリンパ球を刺激するので、これらをジヌツキシマブと同時に使用することで、より強力な抗腫瘍効果が得られる。しかし、前述のANBL0032試験で使われたGM-CSFは米国内のみの販売で国内への導入の見込みが立たず、また用いられたIL-2製剤のアルデスロイキンは国内ではテセロイキンという別の製剤であったことから、代替としてそれぞれG-CSF（フィルグラスチム）とテセロイキンをジヌツキシマブに併用することとした。そのため、この国内で提供可能な薬剤を用いた治療法が、ANBL0032試験で検証された米国における標準治療法と近似した効果が得られることを国内で医師主導治験として検証する必要があった。検証の結果、国内で提供可能な薬剤を用いた治療法で80.8%（95% CI: 51.4% to 93.4%）であったのに対し、米国での治療法では62.3%（95% CI: 36.7% to 80.0%）の2年無イベント生存率が得られた。

国内製剤であるフィルグラスチムとテセロイキンを今回承認されたジヌツキシマブと併用することで、米国で用いられている治療法に近似した有効性が得られることが明らかとなった。GM-CSFは欧州でも販売されていないため、今回の治療法は米国以外のGM-CSFが入手できない地域においても有用な治療法になると思われる。
（Medister 2021年8月16日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立研究開発法人日本医療研究開発機構プレスリリース　代表的な小児がんである神経芽腫に対してジヌツキシマブが承認―小児がん用抗がん剤で初めての医師主導治験による国内承認取得―

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小児がん患者を対象に初の体験調査報告

ghweb — Mon, 10 May 2021 01:12:05 +0000

国立研究開発法人国立がん研究センターは、厚生労働省からの委託を受け、わが国のがん対策の評価、方向性の検討に活かすため、がん患者の診療体験、療養生活の実態を把握するための全国調査を行っており、今回初めて小児がん患者に対して実施した。

現在のわが国のがん対策は、2007年に施行されたがん対策基本法に基づく、がん対策推進基本計画にそって様々な施策が行われている。2012年に策定された第2期がん対策推進基本計画には、がん対策の進捗を評価する指標を策定し、3年を目途に中間評価を行うことが盛り込まれた。

この度、2017年度に策定された第3期がん対策推進基本計画の中間評価に向けて、小児がん患者の診療や療養環境の向上に役立てることができるよう、その実態を把握するための調査を行い報告書にまとめた。

調査の結果、治療に関する体験は、診断から治療まで1ヶ月未満だった人が80.6％、専門的な医療を受けられたと思う人は90.4％であり、治療を進める上で医療者と十分な対話ができたと思う人76.3％、主治医以外にも相談しやすい医療者がいた人は78.0％という結果であった。本結果から小児がん診療において、医師以外にも臨床心理士や社会福祉士など、心のケアや療養のサポートを行なう様々な職種がかかわる診療体制作りが関連している可能性がある。

就学に関しては、小学校、中学校に比較して、高等学校に就学していた患者は退学の割合が高く、情報提供、支援の利用ともに低い傾向となっていた。第3期がん対策基本計画では、がんになったその後を生きていく上で直面する課題を乗り越えていくためのサポート「サバイバーシップ支援」を取り組むべき課題の一つとしてあげており、教育機会の提供は、サバイバーシップ支援の点からも重要と考えられた。

患者家族の就労については、患者のケアのために仕事や働き方を変えた家族がいた人は65.5％で、休職・休業した人は35.7％、退職・廃業した人は32.8％という結果であった。経済的状況に関しては、医療費を確保するために生活へ何らかの影響があった人は41.7％となっており、医療費以外に経済的負担が大きいものとして何らかの事例をあげた人は85.8％で、具体例として最多のものは交通費60.7％、付き添い家族の生活費・宿泊費57.8％であった。家族の悩みや負担を相談できる支援・サービス・場所が十分にあると思う人は39.7％に留まることから、がん患者家族への支援についても課題が残されていることが明らかになった。

今回は、小児がん患者を対象とした初めての大規模調査のため、成人調査との比較を行っているが、あくまで参考値でありその解釈は慎重に行う必要がある。今後も調査を行うことで、経年的にエビデンスを蓄積し、継続した評価体制を維持することが、がん医療発展にとって重要になると考えられた。
（Medister 2021年5月10日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　小児がん患者を対象に初の体験調査報告　診療体験・療養生活の実態を明らかに

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