白血病 | がん治療の情報サイト｜がん治療.com

悪性度の高い白血病のがん遺伝子発現制御機構を発見

ghweb — Mon, 13 Feb 2023 13:35:07 +0000

公益財団法人庄内地域産業振興センター/国立がん研究センター・鶴岡連携研究拠点がんメタボロミクス研究室の研究グループ（横山明彦チームリーダー、奥田博史研究員［現横浜市立大学大学院医学研究科免疫学］）は、悪性度が高い白血病を引き起こすMLL-AF4という遺伝子からRNAが作られ、最終的にタンパク質が作られる過程を抑制するメカニズムを発見した。この制御メカニズムがあるため、これまでにマウスなどでMLL-AF4によって白血病を引き起こす動物モデルを構築することが難しいと言われていたが、MLL-AF4に細工を施し、抑制メカニズムに対応することで、骨髄性白血病を引き起こす動物モデルをマウスで構築することができた。このような動物モデルは今後創薬研究を行う上で非常に重要なツールとなる。

白血病は若年層で最も多く見られるがんであり、現行の治療法ではなかなか治癒をもたらすことが難しい予後不良のタイプがある。染色体転座によって形成されるMLLとAF4遺伝子の融合遺伝子産物は非常に強い発がんドライバーとして機能し、予後不良の白血病を乳児の段階から引き起こす。MLL-AF4を発現する白血病はあまり付加的な変異を伴わないため、MLL-AF4は単独でも白血病を引き起こすポテンシャルを持つ発がんドライバーであると考えられている。しかしながら、なぜかマウスを用いた病態モデルを作成することが非常に難しいため、創薬研究が思う様には進んでこなかつた。

MLL-AF4が何らかの抑制性の制御を受けるために、マウスの造血細胞にこの遺伝子を導入しても白血病を引き起こさないのであろうという仮説を立て、MLL-AF4の遺伝子が転写され、タンパク質として発現する過程にどのような制御を受けるかを探索した。

その結果、MLL-AF4はKHDRBSやIGF2BP2などのRNA結合タンパク質によってRNAの段階で抑制制御を受け、機能的なタンパク質として発現しないために、マウスにおける骨髄性白血病モデルを構築することができない事を見出した。MLL-AF4に操作を加えてアミノ酸配列は変えずにRNA結合タンパク質による制御を受けなくした改変MLL-AF4はマウスの造血細胞をがん化し、生体内で白血病を引き起こした。さらに抑制制御のメカニズムを解析した結果、MLL-AF4のRNAはリボソームで翻訳される時に、リボソーマルストーリングと呼ばれるメカニズムを介して翻訳が妨げられるという事を見出した。この様な抑制制御はヒトのAF4遺伝子だけに起こり、マウスのAf4遺伝子には起こらない。また、AF4と構造の似たファミリー遺伝子AF5Q31にはこれらのRNA結合タンパク質が認識する遺伝子配列がないため、このような抑制制御を受けない。従ってヒトのMLL-AF4だけが特別にRNA結合タンパク質によるリボソーマルストーリング制御を受けており、ヒトに見られるMLL-AF4白血病細胞では何らかの理由でこの抑制制御メカニズムを回避されるため、発がんドライバーとして機能していると考えられる。MLL-AF4は他のMLL融合遺伝子とは異なり、急性骨髄性白血病よりも、乳児においてリンパ性白血病を引き起こす傾向が強い。

本研究の結果から、骨髄性白血病の発生母地（遺伝子変異が起こる場所）となる細胞ではMLL-AF4が強い抑制制御を受けるため、骨髄性白血病を引き起こす事が出来ないのであろうと予想される。一方で、ヒトの細胞にはAF4遺伝子の働きを強く抑制する事ができる仕組みがすでに備わっているという事実は、治療薬の開発において重要な知見となる。

本研究の結果、世界で初めてレトロウイルスを用いて簡単にMLL-AF4白血病を発症させる動物モデルが構築された。MLL-AF4はMLL転座白血病で最も高頻度に見られる融合遺伝子であり、このMLL-AF4によるマウス病態モデルは今後、創薬研究を進める上で役立つと期待される。また、今回得られた結果はMLL-AF4のある白血病の発生母地に関する示唆を与えている。MLL-AF4の発生母地となる細胞ではRNA結合タンパク質による抑制制御が起こらないと考えられ、そのことが、MLL-AF4がリンパ性白血病を選択的に発症させる原因であろうと予想される。また、RNA結合タンパク質による抑制制御が組織特異的に起こるのはRNA結合タンパク質の発現パターンの違いによると思われるが、薬剤によってRNA結合タンパク質の発現を調節することで、MLL-AF4を不活性化する新たな分子標的療法の開発につながる可能性がある。これらの知見は、今後MLL-AF4によって引き起こされる白血病発症のメカニズムを明らかにし、新たな治療薬を開発する研究を加速させると期待される。
（Medister 2023年2月13日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　悪性度の高い白血病のがん遺伝子発現制御機構を発見

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成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）におけるゲノム情報と臨床情報を統合したリスクモデルの開発に成功

ghweb — Mon, 05 Jun 2023 01:33:16 +0000

宮崎大学医学部内科学講座血液・糖尿病・内分泌内科学分野下田和哉教授、亀田拓郎助教らの研究グループは、京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学講座小川誠司教授、国立研究開発法人国立がん研究センター研究所分子腫瘍学分野片岡圭亮分野長、公益財団法人慈愛会今村総合病院宇都宮與名誉院長兼臨床研究センター長、独立行政法人国立病院機構熊本医療センター日高道弘副院長らと共同で、難治性血液がんのひとつである成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）のゲノム情報と臨床情報を統合した新たな予後予測モデルの開発に成功した。本研究は、鹿児島大学、熊本大学、長崎大学、九州大学、京都大学、久留米大学、聖マリアンナ医科大学、川崎医科大学、唐津赤十字病院、HTLV-1感染者コホート共同研究班（JSPFAD）などとの共同研究である。

ATLはヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）の感染を原因とする難治性血液がんで、日本、アフリカ、カリブ海沿岸諸国などHTLV-1の流行地域で特に多く見られる。がん化したHTLV-1感染リンパ球が増殖し、リンパ節腫大など様々な症状を引き起こす。これまでの研究によりATLの発症には50種を超える遺伝子異常が関与していることが明らかになっている。ATLの治療は、主に多剤併用化学療法、抗CCR4抗体療法、および造血幹細胞移植療法によって行われている。しかし、造血幹細胞移植療法は治療の侵襲が高く、合併症や移植関連死亡が問題となっている。また、ATLの病勢の評価には、年齢やステージなど臨床情報に基づく予後予測モデル（ATL-prognostic index, ATL-PI）（注）が広く用いられてきた。しかし、どのような症例が多剤併用化学療法のみで良好な治療効果が期待できるかの予測は難しく、ATL-PIを治療法選択に活用することが困難であったことから、治療選択に資する新たな予後予測モデルの開発が望まれていた。

研究グループは、造血幹細胞移植療法の対象となる70歳未満のATL計183例を対象に、ATLで高頻度に認められる遺伝子変異情報と臨床情報であるATL-PIのステータスを統合した機械学習による回帰分析を行い、TP53やIRF4を含む7つの遺伝子の変異情報とATL-PIを統合した新たな予後予測モデル（m7-ATLPI）の作成と検証に成功した。これにより、従来の予後良好群（ATL-PIのLow risk群）から、そのうちの約4割に相当するさらに予後の良い一群（m7-ATLPIのLow risk群）を精密に同定することが可能となった。m7-ATLPIでLow riskと判定される症例では、合併症や移植関連死亡が問題となる造血幹細胞移植療法を回避し、標準的な多剤併用化学療法を選択することで、長期生存が得られることが期待できる。一方、m7-ATLPIでIntermediate/High riskと判定される症例では、造血幹細胞移植療法などの代替療法が有効である可能性がある。

本研究の成果は、ATL患者の個別化医療の推進、予後の改善、およびQOL向上につながると期待される。また、今後、本研究の成果が治療最適化のみならず、新たな治療法開発の基盤となることが期待される。
（Medister 2023年6月5日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）におけるゲノム情報と臨床情報を統合したリスクモデルの開発に成功　―ATLの個別化医療を推進―

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白血病を引き起こすタンパク質の機能の一端を解明

ghweb — Sun, 23 Jul 2023 23:21:25 +0000

公益財団法人庄内地域産業振興センター（理事長:皆川治氏）/国立がん研究センター・鶴岡連携研究拠点がんメタボロミクス研究室（横山明彦チームリーダー）、東京大学大学院新領域創成科学研究科（金井昭教特任准教授）、九州大学、および広島大学の研究グループは、悪性度の高い白血病を引き起こすAF10融合タンパク質が働くメカニズムの一端を解明した。

白血病は乳児を含む若年層で最も多く見られるがんであり、中には現行の治療法で治癒をもたらすことが難しい予後不良のタイプがある。「染色体転座」によってMLLやMOZといった遺伝子が別の遺伝子と融合し、その結果生み出される融合タンパク質が発現することで、正常の造血細胞が無限増殖能を獲得し、白血病を引き起こす。当研究グループはこれまでに、MLLやMOZがDOT1Lなどと協調的に働いて遺伝子の発現を活性化するメカニズムを明らかにしてきた。その過程でDOT1LがENLとDOT1L複合体を形成することや、ENLがAF4やP-TEFbとも結合し、AEP複合体を形成して機能することを見出してきた。MLLやMOZはCGという配列を多く含む遺伝子プロモーターに結合して、DOT1L複合体やAEP複合体を呼び込み、遺伝子からRNAを産生する転写反応を活性化する。MLLやMOZの変異はこの転写経路を異常に活性化することで白血病細胞が無制限に増殖するように働く。

AF10という遺伝子もまた、様々な遺伝子と融合して悪性度の高い白血病を引き起こす。代表的なAF10融合遺伝子として、CALM-AF10, MLL-AF10, NUP98-AF10などがある。AF10部分にはDOT1Lというタンパク質と結合する構造があり、DOT1LはENLという別のタンパク質と結合するため、結果的に、AF10融合タンパク質はDOT1LやENLと複合体を形成する。このことから、AF10融合タンパク質もまた、上述のMLL変異やMOZ変異の場合と同様にMLL/MOZ/DOT1L/AEPを介した転写経路を活性化すると予想されてきた。しかし、このAF10融合タンパク質が白血病の発症にどのように寄与するのかはわかっていなかった。

当研究グループはCALM-AF10融合遺伝子の構造を改変した人工遺伝子を多数作製し、どの構造が白血病化に必須であるかを探索した。その結果、CALM-AF10はENL中に含まれるYEATSドメインという構造を介して白血病を引き起こしていることを見出した。当研究グループは以前、ENLはYEATSドメインを介してMOZやその類似タンパク質であるMORFと結合するということを報告していた。そこで、CALM-AF10白血病細胞においてMOZ/MORFの遺伝子をノックアウトしたところ、白血病細胞が増殖を止め、無害な分化細胞へ変化した。

MOZ/MORFはDNAが巻き付くタンパク質であるヒストンをアセチル化する酵素であり、その酵素活性を阻害する薬剤が開発されていた。そこで、MOZ/MORF阻害剤を白血病マウスに投与したところ、顕著に白血病細胞が減少し、病態の進行が妨げられた。この結果は、MOZ/MORF阻害剤がAF10転座型白血病の治療薬となりうることを示唆している。MOZ/MORF阻害剤を添加するとCALM-AF10は標的遺伝子領域から解離し、標的遺伝子の転写は不活性化された。従って、MOZ/MORF阻害剤はCALM-AF10の機能を直接阻害する分子標的薬であると言える。さらに興味深いことに、DOT1Lに対する阻害剤と併用するとより高い抗腫瘍効果を示すことがわかった。これらの結果は、MOZ/MORF阻害剤が難治性のAF10転座型白血病の治療法として、単剤もしくは他剤との併用療法で高い治療効果を発揮することを示唆した。

今回の研究によってAF10白血病発症の分子メカニズムの一端が明らかになり、MOZ/MORF阻害剤が非常に効果的な治療薬となりうることが示された。しかし、現時点では臨床現場で使用可能なMOZ/MORF阻害剤はない。本研究を受けて、今後臨床で応用可能なMOZ/MORF阻害剤へと改良され、難治性の白血病に対する効果的な治療法の開発が進むことが期待される。
（Medister 2023年7月24日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　白血病を引き起こすタンパク質の機能の一端を解明～新たな治療法の開発に期待～

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白血病細胞が悪性度を維持しながら増殖するメカニズムを解明

ghweb — Thu, 27 Apr 2023 12:25:54 +0000

公益財団法人庄内地域産業振興センター（理事長:皆川治、鶴岡市末広町）/国立がん研究センター・鶴岡連携研究拠点がんメタボロミクス研究室（横山明彦チームリーダー）、東京大学大学院新領域創成科学研究科（金井昭教特任准教授）、米国のコロラド大学(Tatiana Kutateladze教授)及びカナダのラヴァル大学(Jacques Côté教授)の研究グループは、悪性度が高い白血病を引き起こすMOZ融合タンパク質＊1やMORF融合タンパク質が働くメカニズムの一端を解明した。

白血病は若年層で最も多く見られるがんであり、現行の治療法で治癒をもたらすことが難しい予後不良のタイプがある。遺伝子異常の一種である「染色体転座」によって産みだされるMOZやMORF融合遺伝子は非常に強い発がんドライバーとして機能し、予後不良の白血病を引き起こす。同じように予後不良の白血病を引き起こす遺伝子変異としてMLL融合遺伝子がある。研究チームはこれまでに、MLL融合タンパク質とMOZ融合タンパク質が同じゲノム上のプロモーターに結合する事を見出し、報告してきたが、その分子基盤は不明であった。MLL融合タンパク質にはCXXCドメインというメチル化されていないCG配列に直接結合する機能ドメインがあり、それによってCG配列を含む様々な遺伝子プロモーターと結合することが明らかにされていた。一方で、MOZ/MORF融合タンパク質にはCXXCドメインはないため、どのようなメカニズムで遺伝子プロモーターを認識しているかは不明であった。

研究グループはMORFに含まれる二つのウィングドヘリックス構造が両方ともDNAと結合する性質を持っており、特に一つ目のウィングドヘリックス(WH1)が遺伝子プロモーターとの結合に重要である事を見出した。ウィングドヘリックス構造がDNAと結合する性質についてさらに詳しく解析していくと、WH1は「メチル化されていないCG配列」と結合し、二つ目のウィングドヘリックスであるWH2は逆に「ATに富む配列」と結合する事がわかった。これらのウィングドヘリックス構造がゲノム上の局在に与える影響をChIP-seq法と呼ばれる方法で解析したところ、WH1を持つタンパク質が「メチル化されていないCG配列」を多く含むゲノム領域に特異的に結合する事を示した。また、MOZ-TIF2融合遺伝子のWH1を欠損させた変異体はマウスの造血細胞に無限増殖能を与える事ができなくなっていたことから、WH1とCG配列の結合が白血病発症において必須のイベントであることが明らかになった。一方で、WH2を欠損させると、CG配列への結合能は保持されていなかったが、遺伝子プロモーターへの結合の程度は減少しており、WH2もまたMOZ融合タンパク質がゲノムと結合する上で、補助的な役割を果たしている事が示唆された。実際、WH2の機能を欠損させたMORF融合タンパク質変異体は発がんドライバーとして十分な機能を発揮する事ができず、WH2を持つMORF融合タンパク質よりもやや弱くHOXA9遺伝子の発現を活性化し、培養を続けても最終的には造血細胞を不死化することはできなかった。これらの結果はMOZ/MORF融合タンパク質が発がんドライバーとして機能するためには二つのウィングドヘリックスを介してDNAと強く結合する事が必要であり、この機能を阻害するような薬剤は分子標的薬となりうる事を示唆した。

今回の研究結果はMOZ/MORF融合タンパク質が造血細胞の異常な自己複製を引き起こす上で、ウィングドヘリックス構造を介したDNAとの結合が鍵となることを示した。特に、WH1がメチル化されていないCG配列と結合するという知見はMOZ/MORF融合タンパク質が広範な遺伝子プロモーターを活性化し、親細胞の時に発現していたプロモーターを娘細胞においても活性化する分子基盤を説明するものであった。これらの知見はMOZ/MORFタンパク質が造血細胞の自己複製を制御する重要なタンパク質あることを示すとともに、創薬開発においても重要な分子標的である事を示した。今後はMOZ/MORFを標的とした分子標的薬の開発が進み、白血病治療が発展することが期待される。
（Medister 2023年4月27日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　白血病細胞が悪性度を維持しながら増殖するメカニズムを解明

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ヒトT細胞白血病ウイルスの持続感染を司る分子生物学的基盤を解明

ghweb — Fri, 10 Jun 2022 13:22:07 +0000

熊本大学ヒトレトロウイルス学共同研究センター熊本キャンパスの佐藤賢文教授、松尾美沙希特任助教らの研究グループは、これまでの研究でDNAプローブと次世代シークエンサーを用いた高感度ウイルス配列解析手法を開発しており、本研究ではこの手法を用いて、これまでに未特定であったHTLV-1の慢性持続感染に関与するウイルスゲノム領域（エンハンサー領域）を発見した。さらにウイルスが宿主細胞因子であるSRF（Serum Response Factor）とELK-1（ETS domain-containing protein Elk-1）を利用して、エンハンサー機能を獲得していること、ウイルスエンハンサーがウイルス遺伝子だけでなく、ウイルス組み込み部位周辺の宿主細胞遺伝子発現にも影響を与えることが分かった。

HTLV-1はヒトに病原性を示すレトロウイルスであり、ヒトの免疫システムで中心的働きをするCD4＋T細胞を主な感染標的細胞とする。このウイルスは宿主細胞内に侵入したのち、細胞のDNAゲノムにウイルスDNAを挿入しプロウイルスとして維持される。そのため、ひとたび感染が成立すると慢性持続感染状態となるが、感染者の大部分は関連疾患を発症することなく、その生涯を無症候性感染者として過ごす。その一方で2-5%の感染者は約60年という非常に長い潜伏期間を経て、成人T細胞白血病（ATL）を発症する。ATLは極めて予後不良な白血病であることが知られている。

ATL細胞の宿主ゲノムDNAにはプロウイルスDNAが存在する。HTLV-1に感染していなければCD4＋T細胞のがんは極めてまれなため、プロウイルスの存在が細胞がん化を誘導すると考えられている。したがって、組み込まれたプロウイルスについて多くの研究が進められてきたが、ウイルス発見から40年以上、今回特定されたウイルスエンハンサーの存在は知られていなかった。

本グループは、九州の医療機関と連携し、実際の感染者検体を用いて、高感度ウイルス配列解析手法を用いたMNase-seqを実施することで、HTLV-1プロウイルス内の転写制御領域について網羅的に調べた。その結果、ウイルスゲノム内にこれまで未特定であった転写制御領域（エンハンサー領域）を新たに特定した。加えてウイルスがどのような仕組みでエンハンサー活性を獲得するかについて調べた結果、SRFとELK-1という2つの宿主細胞因子の関与が明らかとなった。

また、ATL細胞ゲノムに組み込まれたHTLV-1プロウイルス周辺で、宿主細胞の遺伝子発現が活性化されることが知られており、このウイルスによる白血病発症の一因となることが報告されている。本研究において、今回特定されたHTLV-1ウイルスエンハンサーはウイルス遺伝子の発現維持に貢献するだけでなく、組み込み部位周辺の細胞側遺伝子発現にも働きかけ、ATL細胞における宿主遺伝子転写異常の一因となることが示唆された。

今回の研究成果は、次世代シークエンサーやシングルセル解析などの先端的研究手法で実際の患者検体を高精度に解析することで、従来の手法では見つけることができなかった、HTLV-1プロウイルス内新規エンハンサー領域の存在を明らかにしたものである。本研究成果はHTLV-1感染の持続性や病原性の仕組みの一端を明らかにし、難治性慢性ウイルス感染症であるHTLV-1感染症の問題克服へ向け、一歩前進する重要な知見と考えられる。
（Medister 2022年6月10日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立研究開発法人日本医療研究開発機構プレスリリース　ヒトT細胞白血病ウイルスの持続感染を司る分子生物学的基盤を解明

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HOXA9がMYCと協調して白血病を引き起こすメカニズムを解明

ghweb — Mon, 04 Oct 2021 21:13:10 +0000

公益財団法人庄内地域産業振興センター（理事長:皆川治、鶴岡市末広町)/国立がん研究センター・鶴岡連携研究拠点がんメタボロミクス研究室の横山明彦チームリーダーの研究グループは、悪性度が高い白血病で強く発現しているMYCとHOXA9の働きを解析し、HOXA9が「細胞の生存能力を高める遺伝子」の発現を高い状態で維持することで、白血病化を促進している事を明らかにした。がん細胞はMYCタンパク質を大量に産生する事で、細胞の代謝を増殖に適した状態に変化させる。一方でMYCによって引き起こされる過剰な増殖は細胞を死にやすくするため、MYCが働くだけでは白血病には至らない。そこで、MYCと協調的に働き白血病化を促進する「がん化の協調因子」を探索した結果、HOXA9が複数の生存促進遺伝子を活性化する事で、細胞の増殖能力と生存能力を高めている事を見出した。

急性白血病は、MLLなどの遺伝子発現を調節するタンパク質が、遺伝子変異の結果、異常に強く働く事で、血液細胞の無制限な増殖を誘発し発症する。MLL遺伝子に変異を持つ白血病は骨髄性とリンパ性両方の急性白血病の5～10％で見られる。MLL変異を持つタイプの白血病の生存率は約40%と極めて低く、新しい治療法の開発が強く望まれている。MLL変異体はこれまでにHOXA9遺伝子やMYC遺伝子を活性化する事で白血病を引き起こしていると考えられてきたが、これらの「MLLによって制御される遺伝子」がどのようなメカニズムで白血病を引き起こしているのかは不明だった。マウスを用いた動物実験では、HOXA9、MYC単独では白血病を引き起こさないが、HOXA9とMYC両方を発現させると白血病を引き起こすことが分かった。この結果は、HOXA9とMYCが何らかの協調作用を介してがん化を促進している事を示唆した。そこでこれらのタンパク質の機能を調べたところ、MYCは、細胞が増殖する上で必要な代謝プログラムを駆動している一方で、過剰な増殖が細胞を疲弊させ、死にやすい状態にしていることが分かった。一方でHOXA9は本来であれば分化の進行に伴って発現低下するようにプログラムされている「細胞の生存を助け、死ににくくする遺伝子」の活性化状態を維持する事によって、MYCによる細胞増殖の促進をアシストしていることが分かった。本来血球細胞は必要に応じて素早く増殖する能力を持っているが、その一つの理由は、HOXA9によって「血球細胞の生存を助ける遺伝子」が活性化されているためであるようだ。本研究によって、HOXA9は本来血球細胞に特徴的に発現している「細胞の生存を助ける遺伝子」の発現を異常に長く維持する事で白血病細胞の増殖を促進することが分かった。

本結果はHOXA9による遺伝子発現維持が白血病発症に重要な役割を果たしている事を示しており、この事は即ちHOXA9の働きを阻害する物質を作ることができれば、それが新たな白血病治療薬となる事を示唆している。今後さらにHOXA9の分子機能を明らかにすることでHOXA9に対する創薬開発を行い、新たな治療法の開発に取り組む方針である。
（Medister 2021年10月4日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　HOXA9がMYCと協調して白血病を引き起こすメカニズムを解明

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成人T細胞白血病リンパ腫の多段階発がん分子メカニズムを解明

ghweb — Mon, 01 Nov 2021 02:19:39 +0000

国立研究開発法人国立がん研究センター研究所分子腫瘍学分野古屋淳史主任研究員、斎藤優樹任意研修生、慶應義塾大学医学部内科学教室（血液）片岡圭亮教授（国立がん研究センター分子腫瘍学分野分野長を兼任）らの研究グループは、宮崎大学医学部内科学講座血液・糖尿病・内分泌内科学分野下田和哉教授、京都大学大学院医学研究科腫瘍生物学講座　小川誠司教授らと共同で、最新技術である単一細胞マルチオミクス解析を用いて、ヒトT細胞白血病ウイルス1型（HTLV-1）感染を原因とする成人T細胞白血病／リンパ腫（ATL）の多段階発がん分子機構を解明した。

成人T細胞白血病リンパ腫（Adult T-cell leukemia/lymphoma, ATL）は造血器腫瘍（血液がん）のひとつで、HTLV-1感染を原因とするCD4陽性T細胞腫瘍として、日本での発症率が高い病気である。感染の主な経路は乳児期に母乳を介した母子感染で、近年では保健指導などの徹底によって無症候性キャリアの患者や、ATLを新規に発症する人数は減少傾向にある。しかしながら、現在でも年間700名ほどがATLに罹患し、造血幹細胞移植以外に治癒に至る治療法がないという予後不良の疾患である。

HTLV-1感染成立後にウイルス由来のタンパク質であるTaxなどによって、CD4陽性T細胞の不死化が引き起こされるが、主に免疫応答などによって最終的にATLの発症に至るのはHTLV-1感染キャリアの5%以下で、それも発症までに50年から70年程度と非常に長い年月を要す。このATL発症までの長い期間において、HTLV-1感染細胞はもちろん、それまでHTLV-1感染細胞を監視して増殖を抑え込んでいたリンパ球を中心とする免疫細胞にも変化が起きて、ひとつひとつの細胞の性質が不均一な状態が存在していることが想定されていた。しかし、これまでの研究技術では、さまざまな種類の細胞が混在した状態でしか網羅的遺伝子発現解析などを行うことができず、数百から数万個からなる不均一な細胞集団を平均した状態しか知ることができなかった。

本研究では、世界的にも最新の技術である単一細胞マルチオミクス解析を用いて、HTLV-1感染を原因とするATLの多段階発がん分子機構を解明した。HTLV-1感染細胞を単一細胞レベルで正確に同定し、HTLV-1感染細胞のクローン拡大およびATLへの進展に伴う細胞動態の変化を分子レベルで網羅的に明らかにした。その過程で、新たなHTLV-1感染関連分子やATL進展関連分子を複数同定し、新たな治療標的候補となりうることを実験的にも証明した。

HTLV-1感染やATL発症に伴う免疫微小環境の変化、そして腫瘍細胞の遺伝子異常による微小環境の変容などのさまざまな事象が、多くの機能解析実験と組み合わせることで紐解かれた。

これらの成果は、HTLV-1感染からATLへの進展に至るまでの非常に長い期間における多段階の発がん分子機構を網羅的に明らかにした初めての研究であり、新たに同定した感染や腫瘍化に関連する分子や、免疫環境動態の変化は診断のためのバイオマーカーや新しい治療標的にもなり得るため、難治性疾患であるATLの診療に役立つことが期待される。
（Medister 2021年11月1日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　成人T細胞白血病リンパ腫の多段階発がん分子メカニズムを解明　難治性疾患の新規治療標的候補を複数同定

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白血病の発症と排気ガスの関係とは　フランスの統計より

ghweb — Wed, 21 Oct 2015 07:57:30 +0000

2015年10月15日、アメリカの疫学系雑誌「American Journal of Epidemiology」にて、小児白血病と、自動車の出す排気ガスとの関連性についての研究データが公表された。
この研究は、過去にフランス全国で行われた調査データより、白血病の子ども2,760人（急性リンパ性白血病（以下、ALL）2,275例、および急性骨髄芽球性白血病（以下、AML）418例を含む）と、白血病ではない子ども30,000人との比較を行ったもの。子どもたちの住所と、主要道路との位置関係とを計算し、白血病を発症する頻度について、統計解析が行われた。

公表されたデータによると、居住地から150m以内にある主要道路の長さが300m増すことと、AMLの発症との間に有意性が確認された（オッズ比1.2、95%信頼区間1.0-1.4）。その一方で、ALLとの関連しは確認されなかった（オッズ比1.0、95%信頼区間0.9-1.1）という。この関連性は、イル＝ド＝フランス地域において、自動車の排気ガスに含まれる、ベンゼン濃度の推定値との組み合わせによって、より強く見られたという。

地域によっては、ベンゼン以外にもこれらの疾患と関係する要素が、違っていた可能性もあるため、今回の結果のみで「ベンゼンが白血病発症のリスクになる」とは断言できないのは事実だが、小児白血病の発症に対し、ベンゼンが何らかの形で関与している仮説を導き出すことで、発病メカニズムの解明と、予防法に対する研究の手掛かりになる可能性は、秘めている。

日本では、胃がん、肺がん、大腸がんなどと比較すると、白血病の罹患率は高くはない。2013年の死亡者数は、男女合わせても8千人あまりと、死亡原因としても多い方とは言えない。しかし、白血病はそもそも、小児に生じるがんの40％を占めており、元々持っている遺伝子のタイプによっては、予後が不良となることが分かっている。
しかし、今回の研究は、未来のある子どもたちの健康を考える上で、1つの道筋を示した可能性がある。今後の研究に期待したい。
（Medister 2015年10月21日　葛西みゆき）

＜参考資料＞
American Journal of EpidemiologyResidential Proximity to Heavy-Traffic Roads, Benzene Exposure, and Childhood Leukemia?The GEOCAP Study, 2002-2007

国立がん研究センター　小児がん情報サービス　白血病

がん情報サービス　がん登録・統計　最新がん統計

血液のがん悪性リンパ腫・白血病・多発性骨髄腫 (健康ライブラリーイラスト版)

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骨髄性白血病の原因となる遺伝子の異常を特定　京大・東大グループ

ghweb — Mon, 26 Aug 2013 23:56:28 +0000

　骨髄性白血病の原因となる遺伝子の異常を、京大・東大のグループが新たに突き止め、米国科学雑誌「Nature Genetics」（日本時間2013年8月19日（月）午前2時）電子版にて発表した。がんの診断や新しい治療薬の開発に繋がる成果であるという。　急性骨髄性白血病や骨髄異形成症候群などのいわゆる「骨髄性白血病」患者は、国内で年間1万人以上が発症している。治療法としては骨髄移植しかない。その原因としてはRNA合成に関係する遺伝子の異常であると考えられていた。　今回の研究において、京大医学研究科の小川誠司教授および東大などのグループは、骨髄性白血病の患者610名のがん細胞遺伝子の網羅的解析を行った。その結果、細胞分裂時に染色体や遺伝子の働きを調整している「コヒーシン」を作る4つの遺伝子（STAG2、RAD21、SMC1A、SMC3）のいずれかが変異していることが分かった。その割合としては、急性骨髄性白血病で12.1％（157症例中19例）、骨髄異形成症候群で8.0％（224例中18例）、慢性骨髄単球性白血病の10.2％（88例中9例）、慢性骨髄性白血病の6.3％（64例中4例）などであり、全体としてはおよそ10％の患者で何らかの変異が認められた。「コヒーシン」の変異がみられた白血病細胞では、（染色体内でのDNA蛋白複合体成分である）クロマチン上の「コヒーシン」結合部位の実質的な損失が見られるとともに、クロマチンに結合した「コヒーシン」コンポーネントの削減が見られた。しかし、野生型RAD21、または野生型RAD21とSTAG2を強制的に追加すると、RAD21の突然変異（Kasumi-1Cells）を有する・あるいはRAD21とSTAG2が重度に低減したMOLM-13細胞を有するタイプでは、白血病細胞の増殖を抑制することが確認された。これらの知見により、骨髄性白血病においては「コヒーシン」の変異がその発症に関与していることが示唆された。　　小川教授は、「コヒーシン」を作る遺伝子の変異は骨髄性白血病の悪性度を高めるだけではなく「他の癌でも同様の変異がある可能性がある」と話している。（Medister 2013年8月26日　葛西みゆき）
白血病/骨髄異形成症候群 (インフォームドコンセントのための図説シリーズ)

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