腎細胞がん | がん治療の情報サイト｜がん治療.com

腎細胞がんの発がんの鍵となる遺伝子や発がん要因の違いを解明

ghweb — Tue, 26 Dec 2023 23:59:41 +0000

国立がん研究センターが行った国内最大規模の研究により、腎細胞がんの全ゲノム解析とエピゲノム統合解析が実施され、発がんの鍵となる遺伝子や発がん要因の違いが明らかにされました。

国立研究開発法人国立がん研究センターは、日本人の287症例の腎細胞がんを対象に、全ゲノム解析・遺伝子発現解析・エピゲノム解析を行いました。その結果、腎細胞がんの組織型ごとに発がん要因が異なることが明らかになりました。

腎細胞がんは、淡明細胞型、乳頭状、嫌色素性の3つのタイプに分けられます。各タイプごとにがんの発生や進行を制御する重要な遺伝子が同定され、さらに全ゲノム解析により、腎細胞がんの組織型ごとに発がん要因が異なることが明らかにされました。特に淡明細胞型腎細胞がんには、特殊な免疫環境を形成し、術後早期に再発する群が存在することが突き止められました。

今回の研究成果は、日本人腎細胞がんの分子レベルの理解を深め、診断・治療開発や予後の改善に貢献することが期待されます。さらなる研究により、腎細胞がんの発症メカニズムや分子機序の解明が進められることで、新たな治療戦略の確立にもつながるでしょう。

論文情報:
– 雑誌名：Nature communications
– 題名: Genetic and epigenetic integrative subtypes of renal cell carcinoma in a Japanese cohort
– 著者名: Akihiko Fukagawa, Natsuko Hama, Yasushi Totoki, Hiromi Nakamura, Yasuhito Arai, Mihoko Saito-Adachi, Akiko Maeshima, Yoshiyuki Matsui, Shinichi Yachida, Tetsuo Ushiku, Tatsuhiro Shibata
– DOI: 10.1038/s41467-023-44159-1
（Medister編集部 2023年12月26日）

＜参考資料＞
腎細胞がんの発がんの鍵となる遺伝子や発がん要因の違いを解明国内最大規模となる全ゲノム解析とエピゲノム統合解析を実施

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DNAメチル化キャプチャ法を用いたDNAメチル化関連解析により腎細胞がんと関連する新規DNAメチル化バイオマーカー候補を発見

ghweb — Mon, 20 Jun 2022 01:09:06 +0000

岩手医科大学いわて東北メディカル・メガバンク機構（IMM）生体情報解析部門の大桃秀樹特任准教授、同部門部門長の清水厚志教授、慶應義塾大学医学部病理学教室の金井弥栄教授、同教室の新井恵吏准教授、国立がん研究センター中央病院藤元博行副院長、同病院遺伝子診療部門吉田輝彦部門長らの研究グループは、主要な腎細胞がんである淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）患者50名と対照群50名の全血由来DNAにおけるDNAメチル化解析を行い、ccRCCに関連してDNAメチル化状態が変化するCpG部位を探索したところ、染色体5番のPCBD2/MTND4P12遺伝子上に位置する6ヶ所のCpG部位がccRCCの新規DNAメチル化バイオマーカーとなり得ることを発見した。

腎細胞がん（renal cell carcinoma：RCC）は、腎臓の実質に悪性細胞が発生したもので、全がんの4％、腎臓がんの80％を占めている。早期RCCの5年生存率は約93％であるが、転移性RCC患者の5年生存率は12％に留まることから早期発見が重要である。しかしながら、RCC発症初期には大きな症状はなく、健康診断や高血圧、糖尿病、肥満など他の病気の検査で偶然に発見されることが多い特徴をもつことからも早期発見は難しいとされている。RCCの70％以上は淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）に分類される。そのため、ccRCCを早期に診断する有効なバイオマーカーも見つけることができれば、多くのRCC患者を早期に発見、治療することにつながることが期待される。

これまでにゲノムワイド関連解析（Genome-wide association study: GWAS）やメタアナリシスによって、RCC発症に関わる遺伝子が複数同定されているが、遺伝的背景で説明できるRCCは3~5%と言われている。一方、実際のRCCの発症は、喫煙、飲酒、肥満などの非遺伝的要因（環境要因）に起因して50歳以降に発症することが多いとされている。近年、非遺伝的要因（環境要因）によりDNAのメチル化状態が変化し、それに伴い遺伝子発現も変化することで疾患発症につながっていることが明らかになっており、DNAメチル化は新規バイオマーカーとして期待されている。

そこで本研究では、ccRCC患者群およびその患者群と性別・年齢をマッチングさせた健常対照者群の全血由来DNAを用いて、ターゲットバイサルファイトシーケンス法（Targeted-bisulfite sequencing; TB-seq）によるDNAメチル化解析を行い、エピゲノムワイド関連解析（Epigenome-wide association study；EWAS）によってccRCCに関連するDNAメチル化バイオマーカーを探索した。

本研究グループは、国立がん研究センターバイオバンクの50名のccRCC患者（ccRCC群）および、ccRCC患者と性別・年齢をマッチングさせたTMM計画地域住民コホート研究参加者50名（対照群）の全血由来DNAを用いて、TB-SeqによるDNAメチル化解析およびEWASを行った（探索実験）。その結果、5番染色体のPCBD2（pterin-4 alpha-carbinolamine dehydratase 2）遺伝子とMTND4P12（mitochondrially encoded NADH: ubiquinone oxidoreductase core subunit 4 pseudogene 12）遺伝子上に位置する6ヶ所のCpG部位において、ccRCC群で有意に10%以上低メチル化していることが明らかになった。

次に、その得られた結果が正しいかを検証するため、先のccRCC群や対照群とは別のccRCC患者と対照群をそれぞれ48名ずつ同センターバイオバンクと、TMM計画地域住民コホート研究参加者から全血由来DNAを準備し、TB-SeqおよびEWASを行った（検証実験）。その結果、同様にPCBD2遺伝子およびMTND4P12遺伝子上に位置するCpG部位のDNAメチル化レベルが、ccRCC群において対照群と比べて有意に10%以上低下していった。

さらに、PCBD2/MTND4P12遺伝子上の6ヶ所のCpG部位がccRCCのバイオマーカーとして有用であるかを調べるために、臨床検査やバイオマーカーの有用性を検討する手法であるROC曲線による解析を行った。その結果、6ヶ所のCpG部位の個々のDNAメチル化レベルよりも、6ヶ所のDNAメチル化レベルの合計を用いた方がccRCCのバイオマーカーとしての有用性が高いことが示された。その有用性を示すAUC-ROC値（Area under the receiver operating curve）は、探索実験ではAUC-ROC = 0.922、検証実験でAUC-ROC = 0.871と共に高い有用性が示された。

以上の結果から、PCBD2/MTND4P12遺伝子上の6ヶ所のCpG部位のDNAメチル化レベルの合計は、ccRCCに対する新規DNAメチル化バイオマーカーとして利用できる可能性が示唆された。

本研究は、DNAメチル化キャプチャ法を用いたDNAメチル化関連解析により、ccRCCに対する血液由来DNAに基づいた新規DNAメチル化バイオマーカー候補を同定した。今後は、本研究で同定したccRCCに対するDNAメチル化バイオマーカーが臨床応用できるよう、TMM計画で進めている前向きコホート研究の参加者などを対象として、未病または発症早期のccRCCを検出可能か、また腎摘手術後の予後マーカーとしても利用可能かなど調べる方針だという。さらに、本研究は日本人を対象とした研究成果であるため、他の民族においても有用であるか検証が期待される。（Medister 2022年6月20日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　DNAメチル化キャプチャ法を用いたDNAメチル化関連解析により腎細胞がんと関連する新規DNAメチル化バイオマーカー候補を発見

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｢レンビマ®｣（レンバチニブ）、｢キイトルーダ®｣（ペムブロリズマブ）との併用療法について、進行性腎細胞がん一次療法として台湾において承認を取得

ghweb — Mon, 14 Mar 2022 12:23:57 +0000

エーザイ株式会社（以下エーザイ）は、自社創製のチロシンキナーゼ阻害剤「レンビマ®」（一般名：レンバチニブメシル酸塩）について、Merck & Co., Inc. Kenilworth, N.J., U.S.A.（北米以外ではMSD）の抗PD-1抗体「キイトルーダ®」（一般名：ペムブロリズマブ）との併用療法による進行性腎細胞がん一次療法としての適応で、台湾において承認を取得した。今回の承認は、「レンビマ」の「キイトルーダ」との併用療法による、アジアにおける進行性腎細胞がんに対する初めての承認となる。

この承認は、進行性腎細胞がんの一次治療を対象とした臨床第Ⅲ相CLEAR（307）試験/KEYNOTE-581試験の結果に基づいている。本試験結果は、2021年2月に開催された米国臨床腫瘍学会泌尿器がんシンポジウム2021での発表と同時にthe New England Journal of Medicineに掲載された。本試験では、「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法は、有効性主要評価項目である無増悪生存期間（Progression-Free Survival: PFS）、並びに重要な有効性副次評価項目である全生存期間（Overall Survival: OS）と奏効率（Objective Response Rate: ORR）について、対照薬のスニチニブに対する統計学的に有意な改善を示した。本併用療法のPFSは中央値が23.9カ月であり、スニチニブの9.2カ月と比較して、増悪または死亡のリスクを61％減少させた。また、本併用療法は、OSについて、スニチニブと比較して、死亡のリスクを34％減少させた。加えて、本併用療法の確定ORRは71％であり、スニチニブは36％であった。本併用療法の完全奏効（Complete Response: CR）率は16％、部分奏効（Partial Response: PR）率は55％であり、スニチニブのCR率は4％、PR率は32％であった。なお、試験の本併用療法投与群で高頻度に確認された有害事象（全グレード、上位 5 つ）は、疲労、下痢、筋骨格系障害、甲状腺機能低下症、高血圧であった。

腎がんの罹患者数は2020年には、世界で43万人以上と推定され、約18万人が死亡したとされている。台湾では2018年に1,400人以上が新たに診断され、600人以上が死亡したと推定されている。腎細胞がんは、腎臓における最も発生頻度の高いがんで、腎がんの約9割を占めている。腎細胞がんは、多くの場合、他の腹部疾患の画像診断時に偶発的に発見される。腎細胞がん患者の約30％は、診断時に転移が確認され、約40％の患者は局所性腎細胞がんに対する一次外科治療後に再発すると報告されている。生存率は診断時のステージによって大きく変わるが、転移性腎細胞がんの5年生存率は12％であり、予後の悪い疾患である。

当社は、がん領域を重点領域の一つと位置づけており、がんの「治癒」に向けた画期的な新薬創出を目指している。当社は、「レンビマ」によるがん治療の可能性を引き続き追求し、世界のがん患者とその家族、さらには医療従事者の多様なニーズの充足とベネフィット向上により一層貢献する方針である。
（Medister 2022年3月14日　中立元樹）

＜参考資料＞
エーザイ株式会社ニュースリリース　｢レンビマ®｣（レンバチニブ）、｢キイトルーダ®｣（ペムブロリズマブ）との併用療法について、進行性腎細胞がん一次療法として台湾において承認を取得

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がん原因遺伝子ELF3のがん進展に関わる新たな機能を解明

ghweb — Mon, 04 Jan 2021 00:41:42 +0000

大阪大学大学院医学系研究科の鈴木雅美助教、谷内田真一教授（がんゲノム情報学）と国立がん研究センター先端医療開発センター HPV関連がん予防・治療プロジェクト清野透プロジェクトリーダーらの研究グループは、がん原因遺伝子であるELF3が、がんの転移や浸潤に関わる上皮間葉転換を制御することや免疫細胞の機能を調節することを世界で初めて明らかにした。

ELF3は以前より、上皮細胞の発生の最終段階でその発現を増加させ、正常な上皮組織の維持に重要な役割を担う転写因子であることが知られていた。一方、肺がんや大腸がんではELF3の発現は高く、がんの進展に関わることも明らかにされ、ELF3は臓器や細胞の種類に依存して、がんを抑制する機能と促進させる機能の両方を持つことが分かっていた。このようにELF3は、二面性の機能を有することが推察されるものの、ELF3がどのような遺伝子の発現を制御して、がんの進展に関わるかについては知られていなかった。

本研究では、ゲノム編集技術によりELF3の発現を調節した胆管上皮細胞を用いて網羅的な遺伝子発現解析とクロマチン免疫沈降シーケンス解析を行い、ELF3が直接的に転写を制御する遺伝子の探索を行った。これらの解析から、ELF3のターゲット遺伝子として、上皮間葉転換を担う転写因子である ZEB2および細胞接着に関連する蛋白であるcingulin（シンギュリン）を同定し、ELF3の機能が低下した胆管上皮細胞では、細胞同士の接着を担う構造が乏しいことを電子顕微鏡レベルでも明らかにした。またELF3の発現がない細胞では、細胞の浸潤する能力が高く、がんが転移しやすい細胞に形質変化することを示した。

さらにELF3が免疫細胞を組織に呼び寄せる機能を有するリポオキシゲナーゼという酵素やCXCL16 (chemokine (C-X-C motif) ligand 16) というケモカインの発現の制御を行うことも世界で初めて明らかにした。実際に、ELF3を高発現させた細胞では、リポオキシゲナーゼやCXCL16の発現が高くなり、ナチュラルキラー細胞などの細胞障害性の免疫細胞を呼び寄せる能力も高いことが分かった。さらにELF3を人工的に活性化させた細胞をマウスの皮下に移植した後、がん組織を解析すると、ELF3が活性化したがん組織では、リポオキシゲナーゼやCXCL16の発現増加に加えて、細胞接着を担う蛋白の発現も増加し、多数の明瞭な管腔様構造が認められた。

一方、ELF3を活性化させていないがん組織では、管腔様構造はほとんど認められず、間葉系細胞のマーカーであるビメンチンの発現が高いことが明らかとなった。これは、ELF3の活性化がないがん組織は、転移・浸潤しやすいことを示唆している。また、本解析で明らかにしたELF3関連遺伝子ZEB2、cingulin、リポオキシゲナーゼ、CXCL16が、ヒト胆管がん組織においてもELF3の発現と相関することを明らかにした。

ELF3は日本人に多い胆管系のがんに遺伝子異常が多く見られる。本研究成果により、ELF3の発現に依存したがんの進展機構が世界で初めて明らかとなった。ELF3が不活化変異したがんやELF3の発現の低いがんは、転移浸潤しやすく、悪性度が高いことが示唆された。このようながんに対して、リポオキシゲナーゼやCXCL16の阻害薬が奏効する可能性が考えられ、新規薬剤の開発が期待される。
（Medister 2021年1月4日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　がん原因遺伝子ELF3のがん進展に関わる新たな機能を解明　～日本人に多い胆管がんなどに対する新規薬剤開発に期待～

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「レンビマ®」（レンバチニブ）と「キイトルーダ®」（ペムブロリズマブ）の併用療法が進行性腎細胞がんを対象とした一次療法において、無増悪生存期間、全生存期間、および奏効率について対照薬のスニチニブに対して統計学的に有意な改善を示す

ghweb — Mon, 28 Dec 2020 19:13:01 +0000

エーザイ株式会社とMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（北米以外ではMSD）は、今回、エーザイ創製の経口チロシンキナーゼ阻害剤「レンビマ®」(一般名：レンバチニブメシル酸塩)およびMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の抗PD-1抗体「キイトルーダ®」（一般名：ペムブロリズマブ）の併用療法、および「レンビマ」とエベロリムスの併用療法について、進行性腎細胞がんの一次療法として、スニチニブに対する有効性を評価する臨床第Ⅲ相試験（CLEAR（307）/KEYNOTE-581試験）において、ポジティブなトップライン結果を取得した。

本試験では、「レンビマ」と「キイトルーダ」の併用療法は、Memorial Sloan-Kettering Cancer Center（MSKCC）による予後予測分類の全てのリスクグループ（低リスク、中リスク、高リスク）の患者様を含むITT集団において、主要評価項目である無増悪生存期間（Progression-Free Survival: PFS）と重要な副次評価項目である全生存期間（Overall Survival: OS）と奏効率（Objective Response Rate: ORR）について、対照薬のスニチニブに対する統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善を示し、主要評価項目および重要な副次評価項目を達成していた。また、「レンビマ」とエベロリムスの併用療法についてもITT 集団において主要評価項目（PFS）および重要な副次評価項目（ORR）を、対照薬のスニチニブに対して統計学的に有意かつ臨床的に意義のある改善をもって、達成した。なお、本試験における両併用療法の安全性プロファイルは、これまでに報告されている臨床試験のものと同様であった。

Merck & Co, Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A. Research Laboratories, Oncology Clinical Research のAssociate Vice President であるGregory Lubiniecki博士は、「『キイトルーダ』と『レンビマ』の併用療法がスニチニブに対して統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるPFS、OSおよびORRの改善を示したことは、進行性腎細胞がんの一次療法に対する『キイトルーダ』をベースとした併用療法の研究を支持する科学的エビデンスの蓄積となります。両社は引き続き協力し、特に腎細胞がんのようなアンメットニーズの高い領域において、『キイトルーダ』と『レンビマ』の併用療法の可能性を追求していきます」と述べている。

また、エーザイ株式会社の執行役オンコロジービジネスグループチーフメディスンクリエーションオフィサー兼チーフディスカバリーオフィサーである大和隆志博士は、「今回のCLEAR（307）/KEYNOTE-581試験の結果は、『レンビマ』と『キイトルーダ』の併用療法について、進行性腎細胞がんの一次療法としての有用性を支持するものです。また、血管新生阻害剤治療後の進行性腎細胞がんに対する二次治療として承認を取得している『レンビマ』とエベロリムスの併用療法についても、一次治療としてのポテンシャルを裏付けるものです。今回の結果は我々を大いに勇気づけるものであり、我々の知見をさらに拡大し、治療が難しいとされるがんの患者様のアンメットニーズを満たす治療法の開発に注力してまいります」と述べた。

両社はLEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床プログラムを通じて13種類（子宮内膜がん、肝細胞がん、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、尿路上皮がん、胆道がん、大腸がん、胃がん、膠芽腫、卵巣がん、トリプルネガティブ乳がん）のがんにおける19の臨床試験を進めている。
（Medister 2020年12月29日　中立元樹）

＜参考資料＞
エーザイ株式会社ニュースリリース　「レンビマ®」（レンバチニブ）と「キイトルーダ®」（ペムブロリズマブ）の併用療法が進行性腎細胞がんを対象とした一次療法において、無増悪生存期間、全生存期間、および奏効率について対照薬のスニチニブに対して統計学的に有意な改善を示す　「レンビマ」とエベロリムスの併用療法も無増悪生存期間および奏効率について対照薬のスニチニブに対して統計学的に有意な改善を示す　本臨床第Ⅲ相試験（CLEAR（307）/KEYNOTE-581試験）の結果は今後の学会にて発表予定

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