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家族性大腸腺腫症患者の治療選択拡大に期待

ghweb — Sun, 04 Jul 2021 01:00:54 +0000

京都府立医科大学大学院医学研究科分子標的予防医学石川秀樹特任教授と同武藤倫弘教授らからなる研究グループは、家族性大腸腺腫症(FAP)患者において低用量アスピリンがポリープの再発を有意に抑制することを解明し、その報告となる論文が、『THE LANCET Gastroenterology & Hepatology』にグリニッジ標準時2021年4月1日（日本時間4月2日）付けで掲載された。

本邦における家族性大腸腺腫症（FAP）の患者数は、現在約7,300人を数えている。この疾患はAPC遺伝子の病的変異により大腸に腺腫が多発するため(臨床診断基準では大腸腺腫を100個以上持つ患者)、ポリープがぱらぱらとみられるタイプ（非密生型）でも約60歳までにほぼ100％大腸がんを発生するなど、若年にてきわめて高い確率で大腸がんを発症することが知られている。

FAP患者に対する標準的ながん予防手法は、がん罹患の可能性が高い大腸を20歳頃に全て外科的に取り出してしまう「予防的な大腸全摘出術」しかない。しかし、この治療では患者の生活の質の低下は避けられず、また手術によるデスモイドが発生する確率も高くなる。さらに、手術は20歳を過ぎた頃に考慮されるため、仕事や出産への影響を鑑みて手術を希望しない患者も近年増加している。

本研究グループは以前、大腸腺腫を摘除した患者（FAP患者ではない患者）に低用量アスピリン(100 mg/日)を2年間服用してもらうことで、大腸ポリープの発生を非投与群の6割（4割減）に減少させることが可能となることを報告している（Gut 2014年)。この時ほぼ同時に計画していたのが、大腸がん発生確率が高いとされる「腺腫を数個持つ一般人」よりもかなり高い大腸がん発生確率が示されているFAP患者に対する同じ低用量アスピリンのポリープ増大抑制効果の検証であった。ただ7,300人という患者数を鑑みても希少疾患であるFAPについて、この試験を多数で行うことは容易ではなく、この度ようやくその有用性を科学的に示すことが出来た。

これまでの臨床介入試験では、FAP ではない大腸ポリープのある一般人に対する低用量アスピリンのポリープ抑制効果が認められていた。一方で、より症状の重い（ポリープ発生数が多い）FAP患者に対しては、低用量アスピリンによるポリープ抑制効果は報告されていなかった。海外の報告でもFAP患者に対する高用量アスピリンの抑制効果が、副次評価項目として報告されるに留まっていた。

今回、本研究グループの臨床試験において、FAP患者においても低用量アスピリンが大腸ポリープの増大を有意に抑制することが可能である、という主要評価項目におけるデータを得た。潰瘍性大腸炎の治療薬であるメサラジンに関しては抑制傾向を示すにとどまった。8ヶ月間、低用量アスピリンを服用すると、新たな大腸腫瘍が発生する患者の、補正オッズ比は0.37(95%CI：0.16-0.86)であり、アスピリンが有意に大腸腫瘍の増大を抑制することが示された。本試験は試験薬を飲んでいる人も、投与している医師も、どちらがアスピリンを服用しているかがわからないように設計されている、最も治験レベルの高い「二重盲検ランダム化比較試験」として行われた。今回、その試験デザイン（統計学的手法）に合った主要評価項目（一番目的とする結果）として成果が得られたことは、臨床研究の中でも最も科学的エビデンスレベルの高い証拠を明確に提示できたということになる。

また副次評価項目として、アスピリンが左側大腸ポリープに対してより強い抑制効果を示すことも見出した。これは大腸がんが左側大腸に多く発生することを考えると、将来の大腸がん発生に対するアスピリンの予防効果がさらに期待される結果である。

FAP患者のこれまでの標準的ながん予防手法は、予防的な大腸全摘出術であり、臨床ガイドラインに従い、日本中のどの医療機関でも患者が成人した頃には予防的な大腸全摘出術が医師により勧められてきた。このことは我が国以外においても同様である。そのため、大腸が温存されているFAPの成人患者はほぼいない。オールジャパンで臨んだ今回試験では成人で大腸が温存されている希少なFAP患者を全国からリクルートすることによって、このような患者を対象とした試験としては世界最大規模の試験となった。また、重篤な副作用が見られなかった試験であることも強調したい。

なお本試験は、日本医療研究開発機構(革新的がん医療実用化研究事業)における研究開発課題として実施している。
（Medister 2021年7月4日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　家族性大腸腺腫症患者の治療選択拡大に期待～がん高危険度群に対する初のがん予防薬実用化を目指して～

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遺伝的がんリスク体質の人は若くしてがんになりやすい

ghweb — Wed, 04 Jan 2023 07:54:13 +0000

がんの発症には、加齢・喫煙・放射線暴露など様々な「環境因子」が関与することが知られているが、各個人の「遺伝因子」、すなわち「遺伝的がんリスク体質」も重要であることが知られている。

大阪大学大学院医学系研究科の難波真一さん（博士課程・遺伝統計学）、岡田随象教授（遺伝統計学/理化学研究所生命医科学研究センターシステム遺伝学チームチームリーダー/東京大学大学院医学系研究科遺伝情報学教授）、国立がん研究センター研究所の斎藤優樹特任研究員（分子腫瘍学分野/慶應義塾大学医学部内科学教室［消化器］助教）、片岡圭亮分野長（分子腫瘍学分野/慶應義塾大学医学部内科学教室［血液］教授）らの研究グループは、ポリジェニック・リスク・スコア（PRS）という指標を用いて「遺伝的がんリスク体質」を定量化し、がんの様々な特性に与える影響を網羅的に調べた。遺伝的がんリスク体質を持つ人は、がんになりやすいだけでなく、若い年齢でがんを発症する傾向にあり、がんの特徴である体細胞異常の蓄積が少ないことが分かった。

従来、がんの遺伝因子の研究は、家族性腫瘍の原因となる「まれな病因性バリアント」に着目されてきた。例えば、代表的な「まれな病因性バリアント」であるBRCA1/2遺伝子バリアントは遺伝性乳がん・卵巣がん症候群と呼ばれる家族性腫瘍をきたすことが知られている。このように、「まれな病因性バリアント」を有する人は、高確率にがんを発症するが、これらの「まれな病因性バリアント」を有するのは一部の人に限られる（BRCA1/2遺伝子バリアントの場合は400-500人に1人）。

近年、ゲノムワイド関連解析によって、多くの人が持つバリアントのうち数百～数千個ががんへのかかりやすさに影響を与えることが分かってきた。これらのバリアントは「まれな病因性バリアント」とは異なり、個々のバリアントががん発症に与えるリスクは小さいが、多くの人々（人口の数％から数十％）がこれらのバリアントを有していることが知られている。さらに、これらのバリアントは個々のリスクは低いものの、数百～数千個あるため、ゲノム全体でまとめて考えた場合のがん発症リスクは大きいことが知られている。そのため、これらのバリアントをまとめて評価することにより、いわゆる家族性腫瘍以外の「がんになりやすい遺伝的な体質」（遺伝的がんリスク体質）を評価できると考えられる。

ゲノム全体でこれらのバリアントをまとめて評価し、「遺伝的がんリスク体質」を反映する指標としてポリジェニック・リスク・スコア（PRS）が知られている。このPRSを計算して遺伝的がんリスク体質の人を発見することで、がんの早期発見につなげることができると期待されている。しかし、PRSに反映される遺伝的がんリスク体質が体細胞異常や診断時年齢といったがんの特性にどのように影響を与えるかは分かっておらず、PRSを医療現場で活用する障害になっていた。これまでは、特定の種類のがんや特定のドライバー変異だけに注目した研究がわずかに存在するだけであり、遺伝的がんリスクが様々ながんの特性に与える影響を網羅的に評価する必要があった。

今回、研究グループでは、様々な種類のがんに対して複数の計算手法を用いてPRSを構築した。そして、大規模ゲノムデータ（335,048人）を用いてPRSがどれだけ精度良くがんの発症を予測できるかを評価することで、遺伝的がんリスクを強く反映する高精度なPRSを選定した。高精度なPRSは7種類のがん（乳がん、子宮体がん、前立腺がん、膠芽腫、卵巣がん、大腸直腸がん、食道がん）に対して選定され、詳細ながんの情報が存在するゲノムデータ（2,924人）についてPRSの値を計算することで、遺伝的がんリスクががんの特性に与える影響を網羅的に評価した。

その結果、どの種類のがんであってもPRSが高いほどがんの発症年齢が若いことが判明した。この結果は、遺伝的がんリスク体質の人は若い年齢でがんになりやすいことを示している。また、PRSが高いほど体細胞変異の蓄積（総体細胞変異数）が少ないことが分かった。年齢とともに体細胞変異の蓄積が増えることが知られており、若い年齢からがんになりやすいことと矛盾しない結果である。興味深いことに、PRSが高いほどコピー数異常の数や程度も小さいことが分かった。この傾向は、メカニズムが異なる3種類のコピー数異常の指標（染色体長腕・短腕）におよぶコピー数異常、限局性のコピー数異常、ヘテロ接合性消失が起きたゲノム領域の割合）で共通して見られた。がんが形成される過程の後期はゲノムが不安定になりコピー数異常が増加することが知られており、この結果は遺伝的がんリスク体質の人は体細胞変異やコピー数異常の蓄積が多くなる前にがんを発症していることを示唆している。

一方で、ドライバー変異の数や個々のドライバー変異の有無については、PRSとの有意な関連はみられなかった。これらの結果は、遺伝的がんリスク体質であるからといって、必ずしもがんの発症に必要なドライバー変異が少なくなるわけではないことを示唆している。PRSが診断時年齢や体細胞異常（体細胞変異、コピー数異常）といったがんの特性に与える影響は、どの種類のがんでも同程度の強さであった。遺伝的がんリスク体質に関連するバリアントはがんの種類ごとに異なるが、遺伝的がんリスク体質の特性はがんの種類によらず共通であると考えられる。

本研究成果によって、遺伝的がんリスク体質を持つ患者のがんの特性がはじめて解明された。遺伝的がんリスク体質に対する理解をさらに深めることで、遺伝的がんリスク体質を持つ人のがん予防や個別化医療の実現に貢献すると考えられる。
（Medister 2023年1月4日　中立元樹）

＜参考資料＞
国立がん研究センタープレスリリース　遺伝的がんリスク体質の人は若くしてがんになりやすい　～がんの特性をPRSで解明～

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親子で考える「がん」予習ノート

ghweb — Mon, 29 Mar 2021 08:17:59 +0000

日本では毎年約100万人が新たにがんと診断されています。患者さんを支える家族や友人も含めると日本人のほぼ全ての人が何らかの形でがんに関与しているといわれています。このような背景の基、2020年から国内全ての小学校で「がん授業」が取り入れられることになりました。2021年からは中学校、2022年からは高校でがん教育がはじまる予定になっているとのこと。がんは誰がかかってもおかしくない病気です。人生100年時代を迎えた現代の子どもたちにとっては将来罹患するリスクが高い病気であることに違いありません。

著者は現役医師である一石英一郎氏。がんとはどのようなものなか。その診断や治療はどのように決まるのか。がんの常識やこれからのがん治療などについて、本著にはがんに関するあらゆる情報が盛り込まれています。

なぜ今がん教育なのか？

第一章のテーマは、「正しく早く知ることでがんは9割治る」です。著者の一石医師によると、がんの原因となるのは生活習慣や遺伝的要因、細菌やウィルスの感染によるものであることがわかっているとのこと。ひとつの要因だけでがんになることもあれば、いくつかの要因が複数重なった時に発症することもあるそうです。

がん細胞が1センチ程度の大きさになるのにかかる年数は10～20年。1センチというのは、がん検診で発見される大きさです。それ以降もがんは加速度を速めて増殖し、1〜2年で2センチ程度となり、やがて自覚症状が出てくるようになるとのことです。

何故、いま子どもたちにがん教育を行う必要があるのか？がんは科学的に証明された方法を実践することで防ぐことができるため、それらについて教えることが重要なことだと一石氏は述べています。

必要なことは、がんになりにくい生活習慣を心がけることとがん検診を受けることの大切さを伝えること。特に、がん検診については受診率が低いのが現状で、目標受診率50%に対して、有効性が示されている5種類のがん検診（胃がん・大腸がん・肺がん・乳がん・子宮がん）はいずれも50%を下回っているのが現状なのだといいます。

今の子どもたちは100歳以上生きることが想定されるため、日々の暮らしの中で子どもたちがどのようにがんに向き合えばいいのか示すこと。そして、早い時期から健康について学ぶ必要があるのだと一石医師は強調しています。

意外と知らないがんの常識

同著には、知っているようで知らないがんの常識についても触れられています。この章を読むと、意外に勘違いしていることが多いことに気づかされます。例えば、がんは遺伝するといわれていますが、同じ遺伝子を持っている双子が同じ病気になったとしても、その40%は環境によるものなのだといいます。がんによる遺伝は、思った以上に低いことがわかります。つまり、がんの遺伝子を持っていたとしても、それを刺激しないような生活を送ることで遺伝子が変異する可能性は低くなるということです。

また、興味深かったのは大腸がんの話です。大腸がんによる死亡者数は、この50年で7.5倍になりました。そんな大腸がんですが、右にできた場合と左にできた場合で、悪性度に違いがあるといいます。最初にできたがんが大腸の右側（盲腸、上行結腸）にある場合は、左側（下行結腸、S状結腸、直腸）にある場合より、重篤になりやすいのだそうです。

大腸がんの発生部位は、左側が7割を占めているそうですが、できた部位によって、発見のしやすさも異なるとのこと。便が液状の状態にある右側は発見されにくく、固形状態にある左側では腸閉塞などが起こることで発見されやすいのだそうです。大腸がんの左右差については、以前から研究も行われていたそうですが、最近では遺伝子レベルでの研究が進み、新たな展開が広がっているとのことです。

がんにならない生活習慣を

がん治療においては早期発見が重要ですが、それ以上に大切なことはがんにならない生活習慣を整えることです。同著6章には、がんにならない方法についてまとめられています。研究などの結果から、現段階では、禁煙、節酒、食生活、身体活動、適正体重の維持、感染の6つが重要であることがわかっています。例えば、たばこはがんのリスクを高めることが科学的にも立証されています。しかし、それでもやめられないという人もいるはずです。そんな場合は、たばこ以外のところでがんばってみるというのも一つの方法だといいます。

たばこ以外には肥満もリスク要因のひとつです。適正体重を守るためには、その数値を知ることが必要となります。同著の中にはその指標となるBMIの計算方法も載っています。BMIとは、適正体重のことで、日本肥満学会の判定基準では「BMI18.5以上25未満」とされています。

がんは昔と違って治る病気となりました。根治が難しい場合でもがんとの共存が可能な時代となりました。以前のように恐れる病気ではないこと。がんを正しく知ること。子どもの頃から生活習慣を整えることで、将来がんになるリスクを減らすことができることなど、子どもたちへの大切なメッセージが詰まった一冊です。

執筆者　美奈川由紀　看護師・メディカルライター

国立療養所南福岡病院（現・国立病院機構福岡病院）附属看護学校卒業。看護師
看護師の経験を活かし、医療記事を中心に執筆
西日本新聞、週刊朝日、がんナビ、時事メディカルなどに記事を執筆
著書に「マンモグラフィってなに？乳がんが気になるあなたへ」（日本評論社）がある

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