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乳がん幹細胞様細胞が分裂し、倍増する仕組み発見

金沢大学がん進展制御研究所/新学術創成研究機構、東京大学医科学研究所先端医療研究センター、東京大学医学部附属病院及び国立がん研究センター研究所の共同研究チームは、乳がん幹細胞様細胞が分裂を繰り返すごとに倍増する仕組みを明らかにした。

乳がんは、今や日本女性の11人に1人が一生に一度は罹患する、女性に最も多いがんであり、罹患数・死亡数ともに年々増加している。乳がんは組織型によりいくつかのサブタイプに分類される。エストロゲンもしくはプロゲステロンという女性ホルモン受容体を多く発現するルミナルタイプは、比較的予後が良いことが知られている。その他、HER2受容体が過剰発現するHER2陽性タイプ、二つの女性ホルモン受容体とHER2のいずれもが陰性のトリプルネガティブタイプに分類されている。トリプルネガティブタイプのがんは、良い分子標的薬などの治療薬が存在しないため、従来型抗がん剤であるタキサン系の抗がん剤が標準的に使用されている。しかし、再発が多く予後不良であることから、大きな問題になっている。

近年の研究の進展により、がん幹細胞様細胞が、がん組織内の全てのがん細胞の親であることが分かってきた。そのため、がん幹細胞様細胞をなくすことが、がんを根治させるために非常に重要である。トリプルネガティブタイプの乳がん患者では、従来型抗がん剤で治療してもがん幹細胞様細胞が残ってしまうことが、再発の温床となり、予後不良の原因と考えられている。しかし、がん幹細胞様細胞をなくす分子標的薬は未だ存在せず、有効な治療方法の開発が強く求められている。

本研究グループは、患者から得た乳がん組織を培養し、培養条件を工夫することにより、がん幹細胞様細胞の培養に成功した。また、患者由来の乳がん組織を免疫不全マウスに移植することにより、マウスの乳腺内でヒト乳がんを再現するpatient-derived xenograft (PDX)モデルマウスを構築してきた。これらを用いた解析の中で、がん幹細胞様細胞が周囲に存在するさまざまな細胞の影響(腫瘍微小環境という)を強く受けて、そこに棲み着くことを見出してきた。腫瘍微小環境には、がん幹細胞様細胞の子孫である通常のがん細胞も含まれている。今回、腫瘍微小環境に存在する通常のがん細胞が、セマフォリンという細胞外分子を産生、分泌することを見出した。そしてセマフォリンががん幹細胞様細胞の細胞膜に存在する受容体ニューロピリンに結合することで、がん幹細胞様細胞内でモノオキシゲナーゼ酵素活性を持つMICAL3という分子を刺激することを明らかにした。MICAL3が活性化すると、分裂により生み出された二つの細胞をがん幹細胞様細胞化させ、がん幹細胞様細胞が倍増し続けることを明らかにし、これまで全く不明であった、がん幹細胞様細胞の対称性分裂の仕組みを解明することに成功した。

本研究により、MICAL3を介してがん幹細胞様細胞が分裂ごとに倍増する仕組みを解明したことで、今後、MICAL3の機能を阻害する分子標的薬の開発が進められることにつながると考えられる。これにより、がん幹細細様細胞の倍増を阻止して、その増殖を抑制することが期待できる。
(Medister 2019年1月15日 中立元樹)

<参考資料>
国立がん研究センター 乳がん幹細胞様細胞が分裂し、倍増する仕組み発見

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