新たながん治療「光免疫療法」～その原理と今後の可能性とは？

医学は画期的に進歩しているとはいえ、未だ多くの人が命を落とす「がん」。日本では2人に1人が「がん」に罹患し、3人に1人は「がん」で死亡します。死因トップを独走する「がん」は私たちにとって非常に身近な病気であり、これまでもより効果的な治療法の研究・開発が重ねられてきました。
そこで今回は、従来の手術や抗がん剤、放射線治療とは全く異なる原理をもつ治療法として今注目されている「光免疫療法」について、その原理と今後の展望について詳しく解説します。

光免疫療法とは？～従来の治療法との違い

光免疫療法は、正常な細胞にダメージを与えずに、がん細胞のみをピンポイントで攻撃する画期的な治療法です。これまでの治療法とは異なり、つらい症状を引き起こす副作用を大幅に軽減できる治療法として注目されています。
がん治療の現状と、光免疫療法が開発されるに至った経緯について見てみましょう。

1. 光免疫療法とは…

光免疫療法は、特殊な薬剤が含まれた「抗体」をがん細胞の表面に行き渡らせ、人体に無害な近赤外光線を照射することでがん細胞を破壊させる治療法です。「抗体」に含まれる特殊な薬剤は近赤外線が当たると化学反応を引き起こしてがん細胞の細胞膜にダメージを与える作用があり、細胞膜が破れることでがん細胞を死滅に導くのです。
現在、がんに対する新たな画期的治療法として世界中から注目を集めている光免疫療法は、米国立衛生研究所の主任研究員小林久隆氏らが中心となって開発・研究が進められてきました。マウスを使った実験では高い治療効果が得られており、アメリカを皮切りにがん患者に対する治験が広く行われ、現在の治療法では手の施しようがなかった進行がんの患者にも高い治療効果が期待できるとの報告がなされています。

2. 従来のがん治療との違いとは…

従来のがん治療は、手術・抗がん剤治療・放射線治療の３つの治療法が主軸となって行われてきました。これらの治療法はいずれも、がん細胞以外の正常な細胞にも少なからずダメージを与えることが避けられず、様々な副作用や治療に伴う合併症を引き起こす可能性があります。現に、治療によって生じた間質性肺炎などの重篤な副作用が直接的な死因につながるケースも少なくありません。
比較的新しいがんの治療法として普及している分子標的治療薬や2018年にノーベル医学・生理学賞を受賞したオプシーボ®などの免疫チェックポイント阻害薬に関しても、従来の3つの治療法より発現のリスクは少ないとはいえ、様々な副作用が報告されています。
長年放射線科医としてがん治療に携わってきた小林氏は、副作用に苦しむ患者を目の当たりにし、「がん細胞のみをピンポイントで攻撃し、正常な細胞には影響を与えない治療法」の開発を目指して日々研究を重ねてきました。そして、遂にたどり着いたのが光免疫療法なのです。

光免疫療法の原理とは？～3つの着目点

副作用が生じやすかった従来の治療法に比べ、画期的に副作用の発現を抑えることが可能とされる光免疫療法。では、光免疫療法はどのような原理を応用した治療法なのでしょうか？そこには、以下の3つの要因が関与しています。

1. がん細胞が持つ「抗原」に対する「抗体」

がん細胞には、正常な細胞と同じように細胞膜があります。そして、多くのがんではこれら細胞膜の上にそのがんに特有の「抗原」があることが分かっています。
この「抗原」を利用してがん細胞の攻撃を行うのが、比較的新しい種類の抗がん剤「分子標的治療薬」です。分子標的治療薬は、がん細胞の表面にある「抗原」やがん細胞が持つ遺伝子などに特異的に作用して、がんの増殖を抑える働きがあります。
「抗原」に作用するタイプの分子標的治療薬には、「抗原」に特異的に結合する「抗体」が含まれています。「抗体」とはたんぱく質の一種であり、「抗原」に結合することで細胞の増殖を防いだり、免疫反応を活性化させて細胞を死滅に追いやる働きを持つ物質です。
しかしながら、分子標的治療薬はがん細胞を特異的に攻撃する作用があるため、従来の「がん細胞を含むすべての細胞にダメージを与える」従来の抗がん剤よりも高い治療効果が期待できるとは言え、完全にがん細胞を死滅させることはできません。また、正常な細胞にも作用して副作用を引き起こすことも多々あります。そこで、小林氏らは、分子標的治療薬に使用される「抗体」のみをうまく利用し、さらに効果と安全性の高い治療法を模索していきました。

2. 人体に無害な近赤外光線の応用

小林氏らは、分子標的治療薬に使用されている「抗体」を利用する治療を行うにあたり、実際に抗体がどれくらいの分量でがん細胞に行きわたるのかを調べるため、がん細胞の「抗原」に結合すると発色する性質を持つ蛍光物質を開発しました。これを「抗体」に取り込むことで、がん細胞の「抗原」と結合した抗体のみが発色し、どの程度のがん細胞を支配するのか知ることができたのです。
その結果、従来の画像検査では発見することのできない0.1mm程度の微細ながんも捉えることが可能でることが判明しました。そして、これらの蛍光物質は近赤外光線を照射すると強く光ることが分かり、近赤外光線の光エネルギーが治療に応用できる可能性を示唆したのです。
近赤外光線はリモコンなどにも使われている光であり、従来の放射線治療で使用されているX線などと違って人体に当たっても害はありません。
そこで小林氏らは、がん細胞への「抗体」と遠赤外光線を用いた治療法の開発へと進んでいったのです。

3. IR700の応用

微小ながんにまでしっかり行き渡る「抗体」。その「抗体」に行き届く近赤外光線。この2つの武器を手にした小林氏らは、「抗体」に取り込んで、近赤外光線が照射されると何らかのエネルギーを発生してがん細胞を破壊する物質の開発を行いました。
つまり、普段は人体に含まれても毒性を持たないものの、抗体ががん細胞の「抗原」にくっついて近赤外光線が照射されたときのみに、くっついた細胞だけに特異的なダメージを与える物質です。
そして研究を重ねて行き着いたのが、「IR700」と呼ばれる物質です。IR700は新幹線の塗料にも使用されるフタロシアニンが元となっている物質であり、これを水に溶けやすい性質に改良して抗体に結び付けることに成功しました。
抗体に結び付いたIR700は近赤外光線に当たると光エネルギーが吸収されて一瞬で構造が変わり、「抗体」はもとより「抗原」自体の変形を引き起こします。その結果、「抗原」が付着している細胞膜に大きなダメージが加わって、がん細胞を細胞膜ごと破裂させるのです。

4.「抗体」・「近赤外光線」・「IR700」で破裂するがん細胞

このように、光免疫療法は、「抗体」・「近赤外光線」・「IR700」の３つの要素を応用して開発された治療法です。
がん細胞の表面には多数の抗原が発現しているため、「IR700」つきの「抗体」が「近赤外光線」によって一気に変形することで細胞膜に重大なダメージを与えます。そして、がん細胞の細胞膜は破壊され、内部に細胞外液が流れ込むことで風船のように破裂させることがマウスを使った実験で明らかになっています。
このような実験結果から、「IR700」つきの「抗体」は、ナノ・ダイナマイトと命名されています。

光免疫療法はなぜ副作用の心配がないのか？

光免疫療法の最大のメリットは、がん細胞のみをピンポイントで攻撃して、正常細胞にはダメージを与えない…つまり、副作用の心配がないことです。
しかし、光免疫療法で使用する抗体は従来から分子標的治療薬として使用されているものであり、IR700は塗料として使用されている物質が元になっているものです。なぜこれらの物質を使いながらも、正常細胞にダメージを与えないのでしょうか？

1.「抗体」は少量投与で良い

種々の研究結果から、ナノ・ダイナマイトの作用によってがん細胞の細胞膜に強いダメージが加わって細胞を破裂させるには、約1万個の抗原に傷がつけばいいことがわかりました。がん細胞の表面には数万～数百万にも及ぶ抗原が発現しています。分子標的薬として抗体自体の力でがん細胞の増殖を抑えたり、攻撃を行うには全ての抗原に抗体がくっつく必要があるため長期間にわたって大量の投薬が必要です。そのため、標的となる抗原に類似した構造の抗原にも作用してしまうことがあり、正常な細胞にもダメージを与えることがあるのです。 一方、ナノ・ダイナマイトでは分子標的治療薬よりも少量の投与で効果が期待でき、さらに投与は治療を行うときのみのため回数も軽減できます。
このことから、光免疫療法で使用される「抗体」は副作用を最小限に止めることが可能と考えられるのです。

2. ナノ・ダイナマイトは尿と共に排出される

塗料として使用されている物質…といえば人体に有害とのイメージを持つ人も多いでしょう。しかし、体内に注射してがん細胞にくっつかなかったナノ・ダイナマイトは、1～2週間経つと肝臓で代謝され、尿とともに排出されます。がん細胞にくっついていない段階で近赤外光線が照射されて血液中で変形したとしても、他部位に悪影響を引き起こすことはありません。また、がん細胞にくっついて近赤外光線によって変形したナノ・ダイナマイトも破裂したがん細胞と共に白血球で処理されて排出されます。
つまり、ナノ・ダイナマイト自体は人体に有害な作用を及ぼさず、近赤外線によってその作用を終えた後も体内に留まらないがないことが分かっているのです。

光免疫療法と「免疫」の関与

以上のように、光免疫療法は、がん細胞の細胞膜を光による化学反応と破裂を引き起こす物理学的な反応を組み合わせた「物理化学的」作用を応用した治療法と言えます。
しかし、光免疫療法はこのような作用だけではなく、「免疫」の作用も利用することで更なる高い効果を期待することができると考えられています。
では、光免疫療法は「免疫」に対してどのような作用があるのでしょうか？

1. 樹状細胞を目覚めさせる

ヒトの体には、外部から侵入した異物を排除する「免疫」が備わっていますが、「免疫」には様々な細胞が関与しています。
そのなかで、「免疫」の最初の部分を担う…つまり、異物の侵入を認識して「免疫」の発動を促す細胞を樹状細胞と呼びます。樹状細胞は異物の存在を認識すると、異物を攻撃する働きを持つリンパ球の一種であるＴ細胞に「異物を攻撃しなさい！」という指令を出します。
もちろん、がん細胞も異物の一種ですが、元々は私たちの体内の細胞が変化したものであるため、樹状細胞が異物として認識できないケースが多々あります。このため、異物と認識されないがん細胞は「免疫」による攻撃を受けることなく、ヒトの体内で我が物顔で増殖していくのです。
一方、光免疫療法では、物理化学的にがん細胞を破裂させるため、がん細胞の内容物が細胞外に漏れ出します。その結果、周囲の樹状細胞がそれらのがん細胞を異物として認識し、「免疫」が働くようになる可能性があるのです。もちろん、がん細胞にピンポイントで攻撃できる光免疫療法では、病変部周囲の樹状細胞にダメージを与えることもなく、正常に発動さえされれば「免疫」の力が弱まることはないと考えられます。
このように、光免疫療法は「がんに対する免疫を誘導する治療法」でもあるのです。

2. 制御系Ｔ細胞を変性させる

樹状細胞によって認識された異物を攻撃するＴ細胞には様々な種類が存在することがわかっており、そのなかの一つに「制御系Ｔ細胞」と呼ばれるものがあります。
制御系Ｔ細胞は、「免疫」の働きを調整して、「免疫」が過剰に働くことを防ぐ働きを担っています。「免疫」は人体を有害な異物から守るための重要な仕組みですが、過剰に働きすぎると自分の正常な細胞までをも攻撃し、1型糖尿病やバセドウ病などの自己免疫疾患やアレルギーなどを引き起こすことがあるのです。
制御系Ｔ細胞は、「免疫」を抑制してこれらの病気の発病を予防する働きを持つ一方、攻撃されるべき異物への「免疫」が抑制されてしまう原因になることがあります。その最たる例が、がん細胞です。種々の実験から、がん細胞を「免疫」から守っている仕組みの一つに制御系Ｔ細胞があることがわかっており、これまでにも制御系Ｔ細胞をターゲットにしたがんの治療薬が多数開発されています。
小林氏らは、光免疫療法の原理を応用してこの制御系Ｔ細胞に照準を合わせた治療の可能性を模索しました。そこで、IR700に制御系Ｔ細胞の表面に存在する「抗原」に対する「抗体」をくっつけ、近赤外光線を照射することで制御系Ｔ細胞にダメージを与えてがん細胞に対する「免疫」を呼び起こすことに成功したのです。
また、呼び起こされた「免疫」は全身に作用し、近赤外光線が照射された部位のがん細胞だけでなく、遠く離れた部位のがん細胞にもダメージを与えることが動物実験で確認されました。これは、全身の様々部位に散らばるように発症する転移がんにも有効である可能性を示唆した画期的な結果といえます。

光免疫療法の展望～高い治験結果

以上のように、光免疫療法はがん細胞をピンポイントで攻撃して物理化学的に破壊させるだけでなく、人体に備わる「免疫」の仕組みに上手く作用してがん細胞への攻撃力を上昇させる効果のある治療法です。従来にはない治療法として、がん治療の新たな可能性を広げることが期待されています。
では、光免疫療法の現状と今後の展望について詳しく見てみましょう。

1. 進行がんをも消滅させる驚くべき治験結果

小林氏らの動物実験結果などから「新たなコンセプトのがん治療」として多くの注目を集めていた光免疫療法ですが、アメリカでは世界に先駆けて2015年に実際のがん患者を対象とした治験が開始されました。
対象となったのは、舌がんや喉咽頭がんなど口の中からのどにかけて発症するがんの患者で、従来の手術や抗がん剤治療、放射線治療などを行っても十分な治療効果が得られない末期がん患者9名でした。もはや手の施しようがない状態である9名の患者たちが光免疫療法を受けた結果、なんと一か月後には9名中3名のがんが消失し、5名はがんのサイズが縮小、1名はがんのサイズは変わらないものの進行を認めないという驚きの結果が出たのです。
その後も治験は繰り返し実施され、光免疫療法を複数回行った末期がん患者の15名中7名のがんが消失し、残りの7名はサイズの縮小を認めるという結果が報告されています。
動物実験で高い効果が証明された治療法であっても、人体に応用した際に重篤な副作用なく実験と同等の結果が得られる治療法は数少ないとされています。そんな現状の中、光免疫療法は動物実験同様、人体にも高い効果をもたらす有用な治療法といえるでしょう。 日本では、2018年に同じく頭頚部がんの患者に対しての治験が開始され、2019年には食道がん患者に対する治験が開始される予定です。

2. 実験や治験結果から見る光免疫療法の展望

光免疫療法は治験でも非常に高い治療効果が得られており、今後は実用化に向けて更なる技術の開発や対象疾患の拡大が期待されています。
これまでの実験や治験の結果から、光免疫療法には次のような展望があると考えられています。

2.190％近くのがんをカバー

光免疫療法の生みの親である小林氏らは、光免疫療法はすべてのがんの90％近くに有用と考えられると言います。実際、光免疫療法の要ともいえるがん細胞への「抗体」は現在分子標的治療薬などとして使用されているものだけでも20種にも上り、これはすべてのがんの70％をカバーするとされています。その上、制御系Ｔ細胞にダメージを与える治療を組み合わせることも可能なため、がんの90％はカバーできると考えているのです。また、更なる高い治療効果を求め、小林氏らはがん細胞を「免疫」から守る制御系Ｔ細胞以外の仕組みをターゲットにした治療法の発見・開発にも取り組む予定です。

2.2深部のがんにも有用

光免疫療法で必要不可欠な近赤外光線は皮膚の上から照射すると、体表から2.5～3cmほどの範囲にまで行き届きます。このため、体の深部に存在するがん細胞には光が十分に届かないと考えられます。
そこで、深部に存在するがんに対しては、内視鏡を用いた照射や近赤外光線を発する光ファイバーを体内に挿入する方法などが考えられています。実際に実験を行ったところ、体内に挿入した光ファイバーは半径2～3ｃｍほどの範囲にまで近赤外光線を発することが分かり、サイズの大きな深部のがんであっても、注射針などを用いて体内に光ファイバーを複数本挿入すれば、がん全体を照射できることが示唆されました。

2.3抗がん剤と光免疫療法を併用した新たな治療の可能性

アメリカで先駆けて行われた治験では、高い治療効果が得られたとはいえ、一回の治療のみではがん細胞が消失しきれなかった患者がいたのも事実です。
そこで今では、光免疫療法とがん細胞に集まりやすいように調整した抗がん剤を併用する治療法が研究されています。併用される抗がん剤はがん細胞に行きわたりやすいよう非常に細かい分子サイズに調整されるため、「ナノ製剤」と呼ばれています。
光免疫療法では、がん細胞以外の正常な細胞にはダメージが加わりません。このため、がん細胞を栄養する血管は治療後も消失せず、ナノ製剤を同時に投与すればがんの奥深くまで浸透していくと考えられます。その結果、光免疫療法によるダメージだけでなく抗がん剤によるダメージも同時に加わるため、より高い治療効果が期待できるのです。動物実験でも、光免疫療法を行うとナノ製剤の浸透率は20倍以上になることが分かっており、通常の抗がん剤治療よりもごく少量の薬剤のみで十分な効果が得られるため、副作用を大幅に軽減することが可能です。
現時点では、狙ったがん細胞に行きわたって様々な機能によってがん細胞を攻撃するナノ製剤の開発が進められており、今後の治療への応用が期待されています。

まとめ

光免疫療法は、「抗体」・「近赤外光線」・「IR700」を巧みに利用した新たながんの治療法です。がん細胞を物理化学的に破壊させるだけでなく、がん細胞に対する免疫を呼び起こしたり、がん細胞が守られる仕組みを破綻させることで、これまでにない高い治療効果を期待することができます。
世界で行われている治験でも、従来の治療法では施しようがなかった末期がん患者の約半数はがんが消失し、それ以外でもがんの縮小や進行の停止などが認められています。
光免疫療法は、種類や発生する部位に関わらず多くのがんに有用であると考えられています。今後はより高い効果が得られる治療法の改良や、光免疫療法の原理を応用した免疫療法、従来の治療で用いられてきた薬剤や技術を組み合わせた治療法の開発が行われていきます。

約半数の人が一生のうちで一度は罹患するとされているがんは、日本人にとって脅威ある身近な病気と言ってよいでしょう。しかし、不可能を可能にするがん治療の研究・開発は日進月歩です。光免疫療法もその一つであり、がんに苦しむ多くの患者の希望の光となるよう期待したいものです。

参考文献

（書籍）
がん光免疫療法の登場──手術や抗がん剤、放射線ではない画期的治療　青灯社