悪性度の高い急性白血病のがん化メカニズムを解明

国立研究開発法人国立がん研究センターと国立大学法人京都大学は、悪性度が高く乳児に多いMLL遺伝子変異を伴う急性白血病について、がん化を引き起こすメカニズムを分子レベルで解明し、同成果をもとに分子標的薬2剤による併用療法で高い抗腫瘍効果が期待できることを実験的に証明した。

急性白血病は、白血球の成長途中の幼若な段階で遺伝子異常が起こり、がん化した細胞(白血病細胞)が無制限に増殖することで発症するものである。MLL遺伝子に変異を持つタイプは、急性白血病症例全体の5~10%でみられ、特に乳児の急性リンパ性白血病に多くみられる。MLL変異が無いタイプの生存率が90%であるのに対し、変異を持つタイプの生存率は約40%と極めて低く、新しい治療法の開発が強く望まれている。しかし、これまでがん化における分子レベルのメカニズム解明に至っておらず、有効な治療法が見出されていなかった。

本研究で、共同研究チームはまず、がん化を引き起こすメカニズムを分子レベルで解明するために、クロマチン免疫沈降法を用いて、MLL変異体タンパク質の一つであるMLL-ENLとその結合タンパク質であるAF4やDOT1Lが局在するゲノム領域を同定した。その結果、MLL-ENLはAF4をがん関連標的遺伝子上にリクルートしており、その近傍にDOT1Lも局在することを明らかにした。また、マウスにおいて白血病を引き起こす病態モデルを用いて、MLL変異体タンパク質が白血病を引き起こす上で必要な構造を調べることで、MLL-ENLやMLL-AF10といったMLL変異体タンパク質がAF4とDOT1L両方を介して、遺伝子の異常な活性化を起こしていることを見出した。AF4とDOT1Lは異なる働きを持っているが、それぞれが相補的に働くことで遺伝子の発現を強く活性化し、がん化が引き起こされることが分かった。さらに、この研究成果を踏まえ、MLL変異体タンパク質の複合体形成を阻害する薬剤とDOT1Lの酵素活性を阻害する薬剤の併用について検討を行った。その結果、MLL複合体形成を阻害するMI-2-2という分子標的薬と、DOT1Lの酵素活性を阻害するEPZ-5676という分子標的薬を併用することで、MLL白血病細胞の増殖を効率的に阻害し、分化を誘導することに成功した。また、3日間、2剤に暴露させた白血病細胞をマウスの体内に移植した場合、ほとんど白血病を起こさないことを見出した。これらの実験によって、AF4とDOT1Lの活性が同時に阻害されると、高い抗腫瘍効果が得られることを確認することができた。

本研究成果について、国立がん研究センター中央病院の小川千登世小児腫瘍科長は、「予後不良なMLL遺伝子に変異を持つ白血病の病態を解明するとともに、二つの阻害剤を併用することで高い抗腫瘍効果を示した報告であり、実際の治療に結びつく可能性のある意義の高い研究成果と考えます。今回の基礎研究を経て、実際の患者さんの治療開発へとつながることを期待します」とコメントしている。将来的にこの二つの分子標的薬の併用療法が有効な治療法として確立され、患者の治療に役立つことが期待される。
(Medister 2017年5月8日 中立元樹)

<参考資料>
国立がん研究センター 悪性度の高い急性白血病のがん化メカニズムを解明 分子標的薬2剤の併用療法による高い抗腫瘍効果もマウスで確認

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