癌発症の鍵? 京大ががんを引き起こす膜たんぱく質の立体構造と働きを解明

京都大学の岩田想 医学研究科教授、小笠原諭 同研究員(現 東北大学医学系研究科助教)らは、がんを引き起こすプロセスの鍵となるRce1という膜たんぱく質の立体構造の解明に成功したと、2013年12月1日に英国科学誌「Nature」のオンライン速報版で公開した。英国がん研究所のデビッド・バーフォード教授らと共同で行った研究の成果だ。 Rasたんぱく質は細胞の多くの現象(細胞の成長や増殖など)に関係する低分子のGTP結合たんぱく質であり、Rasたんぱく質の変異は細胞のがん化に関わることが分かっている。細胞制御に関わる重要な分子と考えられており、突然変異により常に活性化された状態となることで高頻度に癌を発生させる。すい臓癌、子宮頸癌、肺癌、甲状腺癌など、多くの癌でこの変化が確認されており、最近ではおよそ15%の癌の原因といわれている。しかしRasたんぱく質が突然変異を持っていても、Rce1による切断が起こらないと、がんを引き起こす働きが抑制されることが分かっている。一方、Rce1は、小胞体膜に存在し、Rasたんぱく質の翻訳後修飾を行うが、Rce1は良質な結晶を創りだすことが難しく、バーフォード教授らの研究は難航していた。そこで岩田教授らがもつ「抗体を用いて膜たんぱく質の結晶化を促進する独自技術」を提供することで、抗体フラグメントとRce1との複合体を作製し、立体構造を原子レベルで解明することができた。 その結果、Rce1の立体構造の詳細情報から、特殊な「くぼみ」が存在することが分かった。さらにRce1の活性中心部位の形は他のたんぱく質分解酵素と似ていること、Rce1は酵素反応の活性中心部位の「くぼみ」に、ファルネシル化されたRasたんぱく質が結合することで、Rasたんぱく質のカルボキシル末端が切断され、Rce1の活性部位を固定しつつ、活性を維持できる機能を持っていることが明らかとなった。 京都大学では今後、Rce1の酵素活性を阻害・調節する薬剤の研究や、Rce1の活性に影響を与える抗体ベースの薬剤の研究が可能になるとしている。 (Medister 2013年12月13日 葛西みゆき) 膜タンパク質構造研究
膜タンパク質構造研究

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